编者按
肿瘤相关静脉血栓是肿瘤患者常见的并发症之一。在既往的指南中推荐低分子肝素治疗，但患者使用方便性受很大限制。以Xa因子抑制剂为代表的新型抗凝药物问世以来，越来越多的被尝试用于肿瘤相关静脉血栓的治疗，但受限于出血风险而未在临床广泛推广。本研究证实阿哌沙班（Apixaban）在治疗肿瘤相关静脉血栓中不劣于低分子肝素的疗效和相似的安全性，为肿瘤相关静脉血栓的治疗提供了新的依据和方法。
研究背景和目的
静脉血栓栓塞是肿瘤患者死亡的常见原因，肿瘤患者复发性血栓栓塞和大出血的高风险使得抗凝治疗充满挑战；临床指南推荐使用低分子量肝素治疗肿瘤相关静脉血栓栓塞，并于最近增加了依多沙班或利伐沙班。但是，与低分子量肝素相比，这些口服药物的临床获益受到出血（主要部位为胃肠）风险的限制。口服Xa因子抑制剂阿哌沙班在静脉血栓栓塞症的普通患者中已显示出良好的疗效和安全性。在本项Caravaggio试验旨在评估口服阿哌沙班在预防肿瘤患者复发性静脉血栓栓塞方面是否不劣于低分子量肝素皮下注射，且不会增加大出血的风险。
研究方法
这是一项多国参与、随机、对照，由研究者发起的开放性，非劣效性、双盲试验。将出现症状或偶发症状的急性近端深静脉血栓形成或肺栓塞的肿瘤患者随机分配为接受口服阿哌沙班（头7天每天两次，每次10mg;随后每天两次，每次5mg）组和皮下注射低分子肝素（第一个月每天一次，每次IU/每千克体重，然后每天1次，IU/每千克体重）组。两组治疗进行6个月，收集分析试验结果。主要结果是在试验期间客观确认复发静脉血栓栓塞事件，主要安全结果是大出血事件。
研究结果
患者与治疗
从年4月到年6月，总共有名患者在9个国家的个中心接受了随机分组治疗，其中有例患者纳入到改良意向治疗分析中（图1）。在这两个治疗组中，患者的人口统计学和临床特征相似（表1）。阿哌沙班组治疗的中位时间为天，低分子量肝素组为天（P=0.15）；在永久停用试验药物之前，阿哌沙班组的41例患者和低分子量肝素组的51例患者接受的治疗量少于处方药量的80％。
图1受试对象纳入及结果
表1受试对象基线特征
主要疗效和安全性分析
复发性静脉血栓栓塞的发生事件在阿哌沙班组为32/（5.6％），低分子量肝素组为46/（7.9％）（危险比，0.63；非劣效性P0.；优越性P=0.09）（表2）。阿哌沙班组有22例患者（3.8％）出现大出血，低分子量肝素组有23例（4.0％）（危险比，0.82；P=0.60）（表2）。阿哌沙班组有11例患者（1.9％）主要发生在胃肠道出血，低分子量肝素组有10例患者（1.7％）发生在胃肠道大出血；主要的非胃肠道出血分别发生在11例患者（1.9％）和13例患者（2.2％）中。阿哌沙班组无致命性出血事件发生，而低分子量肝素组出现2例致命性出血事件。在整个试验期间，治疗组直至再次出现静脉血栓栓塞和大出血的时间如图2所示。
表2试验结果
图2复发性静脉血栓栓塞和大出血发生率
次要结果
在阿哌沙班组和低分子量肝素组中复发性静脉血栓栓塞或大出血的总累积发生率分别为8.9％和11.4％（危险比，0.70；95％CI，0.45至1.07）（表2）。临床相关的非重大出血事件发生在52例阿哌沙班患者（9.0％）和35例低分子量低分子量肝素患者（6.0％）中（危险比1.42；95％CI0.88至2.30）。重大或临床相关的非重大出血分别发生在70例患者（12.2％）和56例患者（9.7％）中（危险比，1.16；95％CI，0.77至1.75）。在第天时，阿哌沙班组的名患者（23.4％）和低分子量肝素组的名患者（26.4％）死于多种原因。大多数死亡与肿瘤相关（阿哌沙班组为85.2％，低分子量肝素组为88.2％）；两个治疗组均发生了4例与静脉血栓栓塞相关的死亡和2例与出血相关的死亡。阿哌沙班组因出血引起的2例死亡发生在停药前3天以上。
研究结论
本试验研究了阿哌沙班在肿瘤患者静脉血栓栓塞的最初6个月治疗期间的疗效和安全性。结果表明口服阿哌沙班在治疗肿瘤相关的静脉血栓栓塞方面不逊于皮下低分子量肝素，而且不会增加大出血的风险。然而，也需要更多的研究来评估延长治疗时间对这些静脉血栓栓塞患者的临床益处。
编译及审校组成员
审核及组稿
张旭照
浙江大医院
血液科主治医师
编译
吴照星
浙江大学血液学博士
参考文献：
ApixabanfortheTreatmentofVenousThromboembolismAssociatedwithCancer.NEnglJMed.Apr23:(17):-.doi:10./NEJMoa.EpubMar29.
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