题目：TheEffectofPCSK9(ProproteinConvertaseSubtilisin/KexinType9)InhibitionontheRiskofVenousThromboembolism
作者：NicholasA.Marston,YaredGurmu,GiorgioE.M.Melloni,MarcBonaca,BarisGencer,PeterS.Sever,TerjeR.Pedersen,AnthonyC.Keech,CarolinaRoselli,StevenA.Lubitz,PatrickT.Ellinor,MichelleL.O’Donoghue,RobertP.Giugliano,ChristianT.Ruff,MarcS.Sabatine
杂志：Circulation
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发表时间：年3月DOI：10./CIRCULATIONAHA..研究背景胆固醇水平和静脉血栓栓塞(VTE)风险之间的关系目前仍不确定。PCSK9的水平升高与低密度脂蛋白（LDL）升高和心血管不良结局有关。现临床上降低PCSK9的药物（阿利西尤单抗和依洛尤单抗）能够将使用他汀类达到的LDL-C水平再降低多达60%。研究目的
该实验开始研究PCSK9抑制VTE风险的作用，探索可能的潜在机制，并检查在临床和遗传风险确定的亚组中的有效性。研究方法研究设计作者分析了FOURIER试验（具有较高风险的受试者进行PCSK9抑制的进一步心血管结果研究）：可以观测evolocumab（依洛尤单抗）与安慰剂相比是否能降低VTE事件；
将来自FOURIER和ODYSSEY结果（在Alirocumab治疗期间急性冠脉综合征后的心血管结果评估）的汇总数据进行荟萃分析：可以评估PCSK9抑制对VTE风险的影响的总体数据；
进行分层基线脂质分析：以了解LDL-C或Lp(a)[Lipoprotein(a)，脂蛋白（a）]的降低是否与使用依洛尤单抗所观察到的VTE降低有关；
基因型分析：作者在FOURIER实验中进行了探索性遗传分析，以确定VTE的多基因风险评分是否可以识别出高风险患者，这些患者将在单抗治疗中的获益会更高。
研究人群
傅里叶试验(有例稳定动脉粥样硬化和高脂血症患者接受他汀治疗的试验)中，所有患者被随机分配到各组中；
分析基线脂质水平和VTE风险之间的关系时，仅对傅里叶试验的安慰剂组进行分析；
基因分析中，纳入了傅里叶试验中同意接受基因检测、通过基因质量控制并具有欧洲血统的患者。
临床终点
研究的主要终点是VTE事件发生率基因分型和归因
基因分型使用的是InfiniumGlobalArray芯片。
使用PLINKv2.0执行注射前质量控制使用密歇根插值服务器和TOPMedFreeze5参考面板完成插补
遗传风险评分
多基因风险评分包括Klarin等人报道的个单核苷酸多态性的初始列表，代表了与VTE相关的单个变异体的最新结果。
其中，有种单核苷酸多态性可用于基因分型和插补后纳入多基因风险评分。遗传风险得分最高的三分之一的人被归类为VTE的高遗传风险。
研究结果基线特征平均年龄63岁，75%为男性，39%为肥胖，28%为吸烟者，23%患有心脏衰竭，37%患有糖尿病。中位LDL-C为92mg/dL，中位Lp(a)为37nmol/L。中位随访时间为2.2年。PCSK9抑制VTE风险的作用FOURIER试验中总共例患者发生了VTE事件，安慰剂组的发生率为0.63％。而治疗组为0.45％。VTE与依伏洛单抗的风险比（HR）为0.71，药物在第一年没有影响，但一年后减少了46％FOURIER和ODYSSEY结果进行的荟萃分析PCSK9抑制可使VTE相对风险降低31％。Lp（a）胆固醇水平与VTE风险降低幅度之间没有关系。相反，在Lp[a]水平较高的患者中，evolocumab将Lp（a）降低33nmol/L，将VTE风险降低48％；而在基线Lp（a）水平较低的患者中，evolocumab仅将Lp（a）降低7nmol/L，并且对VTE风险没有影响。多基因风险评分
高风险患者与没有高遗传风险的患者相比，其VTE风险增加2倍，并且相对和绝对VTE降低更高。Evolocumab治疗的多基因风险和益处遗传风险评分每增加1SD，就会增加57％的VTE风险，
遗传风险最高的三分之一患者的VTE风险比低三分之二的患者高2倍。
这个高遗传风险组（前三分之一）的患者似乎也从evolocumab中获得了更大的VTE降低
研究结论抑制PCSK9可以显着降低VTE的风险。Lp（a）的减少可能是这种效应的重要媒介，多种Lp（a）抑制剂目前都在开发中，该研究的发现提示了此类药物临床应用的前景。研究的亮点该研究是首个通过抑制PCSK9从而显著减少VTE的研究。
VTE降低与Lp（a）降低程度有关，而与低密度脂蛋白胆固醇降低程度无关，提示脂蛋白(a)可能是VTE风险的调节因子
提示了PCSK9抑制剂可同时降低动脉粥样硬化性心血管疾病患者的重大心血管不良事件风险和VTE风险
研究的局限性
VTE不是FOURIER试验的预定终点，发生率很低（但其事件总数超过了以前有关VTE的任何脂质修饰试验报告）。
这项研究是在已确诊动脉粥样硬化疾病的患者中进行的，可能无法推广到所有人群。
主要的分析包括来自所有种族的患者，但是遗传分析仅限于欧洲血统的个体，以与遗传风险评分源自的研究一致。
对遗传风险的分层是探索性的，需要在临床实施之前前瞻性验证VTE多基因风险评分的最佳阈值。
对未来研究的思考
大多数发生动脉粥样硬化性心脏病或者处于高危状态的患者都是他汀不耐受，PCSK9抑制剂能安全并且有效地应用于这类患者。在此类患者的大规模应用可能会首先有较大进展
欧洲心脏病学会（ESC）年会发布的ESC/EAS血脂异常治疗指南中提高了PCSK9抑制剂的推荐级别，但在在无FH（家族性高胆固醇血症）的极高危患者的一级预防中，PCSK9的应用仍需更多证据。且该类药物长期使用安全性不明，仍有进一步研究空间。在实际使用根据不同基线患者而调整使用的剂量的经验也有待摸索。
PCSK9作为降脂作用靶点，从基因的发现，功能的研究，药物的面世只用了大约十年左右。PCSK9单克隆抗体可以作为他汀药物治疗很好的补充。但我们同时应该注意PCSK9其影响神经认知功能（比如通过影响淀粉样蛋白导致阿尔茨海默症）及血糖波动等副作用。同时价格也依然较贵，因此需要进一步的临床试验和效价模型分析以阐明PCSK9单克隆抗体的价值。
目前此类研究似乎多来自于欧美地区，在东亚地区的使用研究有待推进
根据EffectofAlirocumabonStrokeinODYSSEYOUTCOMES研究结果，PCSK9可降低急性冠脉综合症患者PCI（经皮冠状动脉介入治疗）后的血管并发症风险。在VTE特别是急性栓塞的溶栓或抗凝治疗后，使用PCSK9单抗能否有助于减少心脑血管事件的发生也值得思考
多基因风险评分可鉴别出VTE风险增加2倍多的患者，如果能够将相关基因纳入VTE风险评估模型，或者通过确定相关血液标志物并纳入模型，可以一定程度上提高对患者VTE风险的预防能力。
参考来源：MarstonNicholasA,GurmuYared,MelloniGiorgioEMetal.TheEffectofPCSK9(ProproteinConvertaseSubtilisin/KexinType9)InhibitionontheRiskofVenousThromboembolism.[J].Circulation,,:-.
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