无论是动脉还是静脉，血栓栓塞性疾病抗栓治疗的基本原则，都是血栓和出血风险的平衡。大量研究证实，心房颤动（房颤）相关的血栓栓塞治疗，应选择抗凝药物而非抗血小板药物。但是房颤患者常常合并冠心病，包括稳定性冠心病和急性冠状动脉综合征（ACS），此时如何选择最佳抗栓治疗策略，一直是临床热点，而相关研究证据较少。国内外相关指南中的建议多为短期抗凝联合抗血小板治疗，ACS或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者需三联抗栓治疗。在非维生素拮抗剂（NOAC）问世前，经典的三联抗栓方案为华法林联合阿司匹林和氯吡格雷。观察性队列研究提示，三联抗栓治疗明显增加出血风险。年美国心脏学会（AHA）公布PIONEERAF-PCI研究（即利伐沙班针对房颤患者PCI术后抗栓策略的前瞻性临床研究）前，冠心病合并房颤患者的前瞻性随机对照研究仅有WOEST研究。WOEST研究入选了近例PCI术后合并抗凝治疗的患者，主要是房颤和静脉血栓栓塞患者，比较了经典三联抗栓治疗与华法林联合氯吡格雷的安全性，结果提示华法林联合氯吡格雷明显降低了出血风险，两组血栓栓塞事件差异无统计学意义，但是该研究的样本量不足以评估血栓栓塞事件。WOEST研究公布后，相关指南对于冠心病合并房颤患者三联抗栓治疗疗程的建议更加谨慎。WOEST研究仍然有很多问题没有回答，例如是否能够选择NOAC以及最佳的剂量是多少？抗血小板方案中的最佳组合和剂量是什么?
研究设计和结果
PIONEERAF-PCI研究入选了例行PCI治疗的非瓣膜病房颤患者，随机分为三组：利伐沙班15mg联合一种P2Y12受体拮抗剂，其中P2Y12受体拮抗剂的选择由研究者决定；极低剂量利伐沙班2.5mg（2次/d）联合双联抗血小板治疗；经典三联抗栓，即华法林联合双联抗血小板药物。主要研究终点是有临床意义的出血[心肌梗死溶栓试验（TIMI）定义的出血或需要医疗干预的出血]。研究设计的三组抗栓治疗方案的依据是什么？首先，非瓣膜病房颤患者应用利伐沙班15mg其疗效和安全性具有研究证据支持，ROCKETAF研究中大约有20%的患者采用的剂量是利伐沙班15mg。此外，日本单独进行的Ⅲ期临床研究证实了利伐沙班15mg的疗效和安全性。PIONEERAF-PCI研究中，常规剂量是利伐沙班15mg（4次/d），对于肾功能不全等患者减量为10mg（4次/d），治疗时间为12个月。第二组，极低剂量的利伐沙班2.5mg（2次/d），依据来自ATLAS研究。ATLAS研究入选高危的ACS患者，证实利伐沙班2.5mg（2次/d）联合双联抗血小板疗效优于双联抗血小板，但出血略增加。联合治疗的疗程可为1个月、6个月或12个月，结束联合治疗后的方案为利伐沙班15mg加阿司匹林。第三，经典三联治疗组的疗程仍然由研究者决定1个月还是6个月，此后为华法林联合阿司匹林。可见，该研究中的三种治疗方案均与以往研究不同。
PIONEERAF-PCI研究入选的患者中，绝大多数P2Y12受体拮抗剂为氯吡格雷，替格瑞洛和普拉格雷占比只有约5%。2/3植入的是药物洗脱支架，多数患者CHA2DS2-VASc评分为2分以上。研究排除了既往卒中病史或出血高危人群患者，近期有活动性出血的出血高危人群。
PIONEERAF-PCI研究的主要结果显示，与经典三联治疗组比较，利伐沙班两种剂量方案都显著降低主要终点，即出血风险，尤其是利伐沙班15mg联合单药抗血小板治疗显著降低有临床意义的出血，相对危险降低41%，绝对危险下降9.9%；极低剂量利伐沙班组相对危险降低37%，绝对危险降低8.7%。三种治疗方案的心血管死亡、心肌梗死和卒中事件差异无统计学意义[分别为41例（6.5%），36例（5.6%）和36例（6.0%）]。无论患者双联抗血小板治疗的时间长短，三种治疗方案之间的主要心血管事件差异无统计学意义。
讨论与建议
PIONEERAF-PCI研究还有很多没有回答的临床问题。首先，无论是WOEST研究还是PIONEER研究，均排除了既往卒中病史或出血高危人群患者，对于出血风险极高的人群仍然需要个体化处理。第二，研究中使用新型P2Y12受体拮抗剂的患者非常少，也没有对不同剂量进行探索，如PEAGSUS研究发现较为稳定的冠心病高危患者替格瑞洛60mg（2次/d）与90mg（2次/d）比较，安全性更好，在需要联合抗凝治疗的患者中有可能降低出血风险。此外，新型P2Y12受体拮抗剂的安全性在稳定性冠心病PCI术后患者中尚缺乏证据。第三，在研究人群中双联抗血小板的疗程，还不清楚。PIONEERAF-PCI研究中双联抗血小板疗程由研究者决定，并非随机，因此未能进行统计学分析。
尽管在冠心病合并房颤的人群中，抗凝联合抗血小板方案还有很多疑问。但目前以下几点是比较明确的：
（1）联合抗栓治疗的用药种类越多、时间越长，出血风险越大，因此应该尽量减少联合用药的种类、剂量和疗程。
（2）ACS和PCI术后患者在标准治疗下动脉血栓的风险随时间推移逐渐下降，因此抗血小板药物治疗的强度应逐渐减弱，减少用药种类和剂量。
（3）动态评估血栓和出血风险，需要个体化决策。达比加群酯也在进行相关的研究。PIONEERAF-PCI研究为房颤合并冠心病患者的联合抗凝和抗血小板治疗方案提供了新证据和思路。研究结果首次为房颤合并冠心病患者选择NOAC联合抗血小板药物提供了依据。此外，在特殊人群中探索不同剂量抗凝药物的安全性和疗效，充分体现了抗栓治疗的重要原则是获益和风险的平衡。
转自：中华医学信息导报
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