氯氮平的诸多副作用中，中性粒细胞缺乏的「名气」最大。然而，氯氮平的心脏副作用同样致命且更为高发，临床中须务必警惕。
一项8月14日在线发表于CNSDrugs的综述中，澳大利亚莫纳什大学的KathlynJ.Ronaldson对氯氮平心脏副作用的机制及管理进行了全面回顾。以下为QTc间期延长、静脉血栓栓塞、心源性猝死相关内容。
氯氮平的心脏副作用（一）：心肌炎与心肌病
氯氮平的心脏副作用（二）：自主神经功能异常
一、QTc间期延长
QT间期指心室肌去极化至复极化的时长，与年龄及性别有关。另外，心率较慢时QT间期较长，进而需要加以校正，即QTc间期。
QT间期延长反应复极化过程的延迟，与致命性心律失常——尖端扭转型室性心动过速（TdP）有关。QT间期延长最常见的机制为阻断人类hERG钾离子通道，而体外研究显示氯氮平具有这一效应。心电图中，QT间期为QRS复合波开始至T波结束的时限。
与氯氮平的关系
证据显示，开始氯氮平治疗后，患者出现QTc间期延长的风险为治疗前的2倍，但平均QTc间期并无统计学或临床显著的延长。Cohen等发现，使用氯氮平于QTc间期延长相关，但使用氟哌啶醇及奥氮平同样有此现象。值得注意的是，该研究中，使用氯氮平者的平均心率达bpm。
诊断
有研究者发现，长期用于校正QT间期的Bazett’s法可能高估心率较快者的QTc延长现象。美国心脏学会（AHA）建议使用线性回归（而非Bazett’s法）计算QTc间期。
鉴于很多使用氯氮平的患者心率较快，QTc间期延长可能也存在被高估的可能。个案报告显示，一例女性患者曾因可疑的QTc间期延长停用氯氮平，随后重新使用，精神健康状况有所获益，且无并发症出现。
另外，尽管TdP相当严重，但QTc间期延长与TdP之间的关系较为复杂。QT间期正常者也可能发生TdP，而很多QTc间期延长者并无TdP发生。
管理
总而言之，使用氯氮平的患者无需常规监测QT间期。然而，若患者已知存在QT间期延长的危险因素，则建议监测使用线性回归处理后的QT间期。
（延伸阅读：精神科药物对QT间期的影响）
二、静脉血栓栓塞
静脉血栓栓塞（VTE）指静脉内形成血凝块，通常为下肢深静脉。若栓子或凝块游走进入肺部可导致肺栓塞，严重时可致命。氯氮平导致VTE的机制尚不明确，可能是通过激活5-HT2A受体，诱导血小板聚集。
与氯氮平的关系
美国一项纳入67,名氯氮平使用者的研究中，18人死于肺栓塞，发生率约为30/,人年。
WHO数据显示，氯氮平相关VTE个案是所有抗精神病药中最多的。研究显示，在调整潜在混杂因素后，相比于其他抗精神病药，氯氮平相关VTE的OR值为1.46（95%CI1.05–2.02）；另有研究显示，相比于第二代抗精神病药，氯氮平相关VTE的OR值为1.73（95%CI1.37–2.17）。
尽管部分研究证据不一致，但无论氯氮平与VTE之间是否存在因果关系，使用氯氮平的患者均应警惕这一风险，因其可能导致更为严重的后果。
管理
若使用氯氮平的患者出现痛性或无症状的下肢水肿，则应评估VTE风险；若新发胸痛、呼吸困难或低血压，则应考虑肺栓塞的可能。当患者既往有VTE史、肥胖、活动不足、恶性肿瘤/恶病质、下肢外伤、正在接受雌激素治疗时，则应尤其警惕，可能需要开展预防。可疑VTE患者应转诊至专科诊治。
三、心源性猝死
心源性猝死（SCD）的病因很多，包括上文提到的TdP，心率变异性（HRV）下降、自主神经功能异常导致的恶性心律失常等，但最常见的仍是冠心病。另外，对于使用氯氮平者而言，心肌炎及心肌病也可能导致SCD。
与氯氮平的关系
很少有研究单独讨论氯氮平与SCD的关系，更多的是探讨抗精神病药整体。例如，一项英国研究显示，调整混杂因素后，相比于未使用抗精神病药者，使用抗精神病药者的SCD风险升高近2倍（RR2.89,95%CI2.32–6.16），第二代药物的风险可能低于第一代药物，但无统计学意义。这些研究中，包括氯氮平在内的抗精神病药可能升高SCD风险，但并未排除精神疾病的作用。
高危因素
一项基于荷兰社区人群的研究共纳入了例猝死患者，其中19例正在使用抗精神病药。相比于匹配对照，当前正在使用抗精神病药者的SCD风险升高（aOR,3.3;95%CI1.8–6.2），但既往用药者不升高。另外，相比于长期抗精神病药治疗，最初90天内SCD风险更高。
另一项台湾研究旨在评估SCD的非药物高危因素。结果显示，前次入院存在攻击行为（aRR3.99;95%CI1.50–10.6）、躯体疾病（aRR2.91;1.37–6.15）或心电图异常（RR5.46;1.15–26）者发生SCD的风险更高。攻击行为与SCD风险的相关性可以从两个角度去解释：患者之所以出现攻击行为，可能提示既往治疗「不给力」或依从性差；出现攻击行为后，患者往往需要较高剂量/多种抗精神病药治疗。
管理
尽管使用氯氮平者发生SCD的风险高于非使用者，但这一风险是否高于其他抗精神病药，目前尚不十分清楚。并且，SCD风险或许并不能完全归咎于氯氮平，包括精神疾病本身、不健康的生活方式及心血管高危因素管理不佳等也可能起到了作用。对于一名需要抗精神病药治疗的患者，生活方式及精神/躯体疾病的管理有助于大幅降低SCD风险。
延伸阅读肌注氟哌啶醇引发猝死：个案及临床建议
文献索引：RonaldsonKJ,etal.CardiovascularDiseaseinClozapine-TreatedPatients:Evidence,MechanismsandManagement.CNSDrugs.Aug14.doi:10.7/s---9.[Epubaheadofprint]
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