静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE）等，严重影响病人存活率。其中DVT是血管外科的常见病，全身主干静脉均可发病，尤其多见于下肢，急性期可并发股白肿或股青肿，致病人截肢甚至死亡，血栓一旦脱落，造成肺梗死，可造成猝死；慢性期则可因深静脉血栓形成后综合征严重影响病人的生活和工作能力。据美国公共卫生署统计，美国每年约有（35～60）万人罹患DVT或PE，其中由DVT或PE直接或相关所致的死亡病人总数接近10万例。而中国DVT的患病率近年也呈逐年递增的趋势，具体数据有待流行病学研究结果。
1.传统口服抗凝药物目前存在的不足
抗凝是VTE治疗的首选方案。过去60年里，维生素K受体诘抗剂（VKAs）作为临床应用最广泛的口服抗凝剂，在预防和治疗血栓栓塞性疾病中发挥了重要作用，低分子肝素与华法林（warfarin）的桥接应用是急性DVT起始治疗的标准方案，同时华法林亦是DVT长期维持抗凝的推荐口服药物。
目前，VKAs药物存在以下问题：
（1）出血风险。Ost、Go及Palareti等分别进行的多项关于VKAs应用于DVT等的临床试验显示，规范使用VKAs进行抗凝治疗的病人发生严重出血风险较对照组（不使用VKAs抗凝）增加0.5%，发生颅内出血的风险增加0.2%；在涉及例冠脉综合征病人的临床试验中，抗凝剂相关的出血与VKAs治疗期间增加的死亡风险相关。
（2）起效慢、半衰期长。VKAs抑制肝脏的维生素K环氧还原酶，阻止维生素K的环氧型向氢酿型转变，使依赖维生素K的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）前体的γ-羧化作用发生障碍，活性受到影响，从而产生抗凝作用。由于VKAs只能阻止凝血因子前体的生成过程，对已有的凝血因子无作用，因此起效慢。所以VKAs的使用需要肝素类药物的桥接。
（3）治疗窗窄，剂量效应变化大。由于VKAs的作用及代谢机制，多种药物，如巴比妥类、利福平；食物，如菠菜、绿茶等均可影响VKAs的作用效果；同时由于遗传因素（如CYP2C9基因的点突变影响华法林的代谢、VKORC1基因的突变则引起华法林抵抗），剂量效应的个体差异大[每日维持剂量可相差40倍（0.5～20.0mg）]。在口服VKAs过程中，必须紧密监测国际标准化比值（INR）（维持在2.0～3.0）以调整用药剂量，从而在达到标准抗凝效果的同时避免出血风险。而频繁地取血检测INR无形中加大了VKAs的应用成本，也使得病人的依从性降低、治疗中断可能性加大。
2.新型口服抗凝药物（NOACs）及其优势
基于血栓栓塞性疾病所造成的巨大社会经济负担以及现有口服抗凝剂的缺陷，过去10年里，研究者致力于开发出更安全、有效、使用更方便的新型口服抗凝药物。相较于传统抗凝药物，NOACs具有以下优势：
（1）起效快、半衰期短。NOACs达峰时间基本在4h以内，能够快速发挥其抗凝作用，因此与华法林不同，在应用初期不需肝素类药物的桥接。同时，NOACs的半衰期也远小于华法林，在围手术期或有创操作前调整凝血功能及药物桥接时具备优势。
（2）相互作用少、效应剂量变化小。NOACs与其他药物相互作用的位点远少于华法林（仅CYP3A4、P-gp），同时作用于该位点的药物并不多，因此，影响NOACs药效的条件较华法林可控许多。此外，NOACs的推荐指导剂量适用于大多数人，且在不同年龄、性别、种族等情况下无明显效应差别，这就增加了病人的依从性。
（3）不需实验室监测。由于NOACs的抗凝活性不依赖于抗凝血酶且治疗窗宽、效应剂量变化小，因此不需监测INR频繁调整用药。
（4）较低的颅内出血发生率。出血倾向是抗凝治疗不得不面对的并发症，尤其是颅内出血，常是致命性的。在多个临床皿期试验中，较之华法林，NOACs降低了颅内出血发生率。
目前已有4种NOACs进人或完成了临床Ⅲ期试验。根据新型口服抗凝药物的作用靶点，可以将其分为两类——直接凝血酶抑制剂（DTIs）和直接Ⅹa因子抑制剂。
（1）DTIs的代表药物为达比加群（Dabigatran）（前体药物为达比加群酿DabigatranEtexilate）。凝血酶（凝血因子Ⅱa）在凝血过程中具有核心作用。DTIs特异性阻滞凝血酶的活性，从而阻滞纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，最终阻断了“凝血瀑布”的最末步骤。DTIs的抗凝作用不需辅因子，且与维生素K无关；其抗凝效果具浓度依赖性；可以灭活游离凝血酶，也可灭活与纤维蛋白结合的凝血酶。达比加群使用前需要先使用低分子肝素，再转换到达比加群。而且，达比加群对肾功能的要求更高，当肌酐清除率CrCl＜30mL/min，则为禁忌。
（2）直接Ⅹa因子抑制剂。凝血因子Ⅹa（FⅩa）是外源性及内源性凝血途径的交汇点。FⅩa在Ca2+的参与下与FⅤa在磷脂膜表面形成FⅩa-FⅤa-Ca2+-磷脂复合物，即凝血酶复合物，进而激活凝血酶原。直接Ⅹa因子抑制剂即通过与Ⅹa因子的活性位点结合，阻止凝血酶原转变为凝血酶从而发挥抗凝作用，且抗凝作用不依赖内源性抗凝血酶。包括利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班。利伐沙班和阿哌沙班可以代替肝素和VKAs拮抗剂，不需要皮下注射低分子肝素进行桥接，真正实现单一用药，利伐沙班为3周负荷量，阿哌沙班为1周负荷量。维持剂量为每日1次的利伐沙班比每日2次的阿哌沙班使用更为方便。它们对肾功能的要求低于达比加群，当CrCl＜15mL/min，则为禁忌。
3.NOACs的临床应用
NOACs治疗血栓栓塞性疾病的多个临床适应证已获得批准。如：达比加群酷、利伐沙班、阿哌沙班用于全髋或膝关节置换术后预防VTE的发生；依杜沙班用于预防全髋或膝关节置换术后以及膝关节骨折病人发生VTE（仅限于日本）；利伐沙班用于DVT及PE的治疗及预防再发；利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酷用于非瓣膜性房颤病人预防卒中及全身性栓塞的发生。
但是对于心动过速、低血压、严重呼吸困难、腿部大面积肿胀（如果需要考虑进行溶栓）的病人，目前无临床试验提示NOACs在这些病情中的应用结果，因此，在这些病人中，仍首选肝素或低分子肝素。由于新型口服抗凝药物为小分子药物，这些药物可以通过胎盘，而目前也尚未确定NOACs在妊娠及哺乳期病人中应用的安全性，因此在这类病人中禁用。
由于NOACs缺乏特异对抗剂和有效可行的实验室监测方法，其使用期间的出血风险（尤其是致命出血）不容忽视；同时NOACs较短的半衰期是一把双刃剑，为达到持续的抗凝效果，需每天服用，一旦漏服，其生物学效应很快消失，因而存在治疗漏洞；另外，NOACs物目前价格昂贵，这也限制了它的广泛应用。因此，尽管NOACs为VTE的治疗、预防提供了新的选择，然而其在短期内仍无法完全取代传统口服抗凝剂VKAs。NOACs的代谢、个体应用差异、临床使用最佳剂量等情况仍需深入探索。
参考文献（略）
（来源：全文发表于《中国实用外科杂志》，，35（12）:-.作者单位：医院血管外科）
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