“国际肝病-肝脏血管病专栏”医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。
·文章简述·
终末期肝病常伴有多种并发症，合成蛋白能力降低，易引起凝血功能障碍，使患者处于高凝状态且易发生大出血（NorthupP,etal.LiverTranspl.;24:-.;Abdel-RazikA,etal.EurJGastroenterolHepatol.;27:-.）。直接口服抗凝剂（DOACs）使用方便，药代动力学稳定，可以特异性逆转，故已成为一种有前景的静脉血栓栓塞症治疗药物。然而，临床试验常常排除晚期肝功能障碍患者，故临床医生仍缺乏DOACs用于肝移植候选者的相关经验。
SeminarsinCardiothoracicandVascularAnesthesia杂志于年1月在线发表了一篇题为《2例门静脉血栓患者肝移植前应用依达赛珠单抗逆转达比加群的抗凝作用》的病例报告。本文主要讨论了2例门静脉血栓患者肝移植前抗凝药物及其逆转药物的选择以及未来待解决的问题。
病例1
男性，42岁，诊断为原发性硬化性胆管炎合并门静脉血栓（PVT）、腹水，曾行经颈静脉肝内门体分流术治疗PVT，MELD评分为18分。PVT的初始治疗为利伐沙班；当列入肝移植候选名单时，抗凝药物改为达比加群；最后一次给药时间约为肝移植术前24小时，此后停药。服用达比加群12小时后测定的稀释凝血酶时间为17.9s（参考范围为15.8-17.5s）；总胆红素为4.8mg/dL；血清肌酐为0.51mg/dL；Cockcroft-Gault方程测定肌酐清除率cc/min。术前国际标准化比值为1.6（参考范围为0.9-1.1），凝血酶原时间为21.9s（参考范围为11.8s-13.8s），活化部分凝血酶时间为66.6s（参考范围为23.8s-34.4s）。
（表1源自文献）
全麻诱导后，顺利插管；置入动脉和中心静脉导管前，静脉注射依达赛珠单抗5g。术中行食管超声心动图检查用于监测和评估血块。整个手术过程采用血栓弹力图（TEG）用于评估凝血状态。依达赛珠单抗给药后，第一次TEG结果显示（表1），除血块最大强度或硬度（MA值）为73.6mm略升高之外，凝血反应时间（R值）6.3min、血细胞凝集块形成时间（K值）1.2min、血细胞凝集块形成速率（Angle角）73.5°及第30分钟的纤溶程度（Lysis30）0%均处于参考范围，证实达比加群被依达赛珠单抗有效逆转。
术中输注红细胞8单位、新鲜冰冻血浆13单位、晶体2.5L，回收自体血液2.3L。估计出血量为8L。考虑到达比加群的反跳效应，患者在重症监护病房观察了24小时。术后第9天出院，无显著出血事件。术后60天复查，影像学和临床记录均未发现血栓。
病例2
男性，65岁，诊断为酒精性肝硬化合并右侧胸腔积液、腹水、门静脉高压症、PVT，MELD评分为27分，应用达比加群抗凝治疗PVT。达比加群的最后一次给药时间是移植前一天早上。术前国际标准化比值为2.6，凝血酶原时间为27.7s，活化部分凝血酶时间为67.3s，总胆红素为6.1mg/dL，血清肌酐为0.5mg/dL。Cockcroft-Gault方程测定肌酐清除率cc/min。
入手术室前，予以依达赛珠单抗5g，以确保患者可在置入动脉和中心静脉导管前达到逆转。全麻诱导后，顺利插管。给药后首次TEG结果显示（表1），R值为5.8min、K值为1.8min、Angle角为66.2°、MA值为51.1mm、Lysis30为0%，均处于参考范围内。未行食管超声心动图检查。
术中输注红细胞9单位，新鲜冰冻血浆18单位，血小板2单位，回收自体血液mL，5%白蛋白mL，晶体0mL。估计失血量为9.1L。术后当日，发生腹腔出血，输注止血药物，肝脏超声显示肝右叶外侧13×12×5cm血肿。患者术后TEG结果改变不显著，再次手术前的TEG结果处于参考范围内。患者行剖腹探查和血块清除术，术中输注红细胞5单位，新鲜冰冻血浆5单位。在移植物的肝后段腔静脉发现了一个小的出血点以及巨大血凝块。术后第10天出院。术后60天复查，影像学和临床记录均未发现血栓。
讨论
PVT是肝硬化的常见并发症，可加重门静脉高压及其并发症（PriyankaP,etal.IntJHepatol.;:.）。等待肝移植的肝硬化患者中PVT的发病率为8%-25%（WernerKT,etal.DigDisSci.;58:-.），若PVT蔓延至脾静脉或肠系膜静脉，可能会失去肝移植机会（DelgadoMG,etal.ClinGastroenterolHepatol.;10:-.），因此有效的抗凝治疗至关重要。已有多项研究评估了抗凝治疗的疗效（DelgadoMG,etal.ClinGastroenterolHepatol.;10:-.;WangZ,etal.Radiology.;:-.），并发现抗凝治疗肝硬化PVT可提高血栓再通率，降低门静脉高压相关出血、腹水及肝性脑病的发生率，但大部分是小规模、回顾性研究。无论有无肝硬化，抗凝治疗PVT均可提高血栓再通率、降低血栓进展率、肝脏失代偿的发生率及改善生存率（PriyankaP,etal.IntJHepatol.;:.;LoffredoL,etal.Gastroenterology.;:-.;QiX,etal.EurJInternMed.;26:23-29.）。美国肝病学会指南推荐所有急性PVT患者至少抗凝治疗3个月；伴有永久性血栓危险因素的患者、血栓蔓延至肠系膜静脉致肠系膜梗死风险增加的患者应考虑长期抗凝治疗（DeLeveLD,etal.Hepatology.;49:-.）。
DOACs包括凝血因子Xa抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班，及直接凝血酶抑制剂达比加群（WeinbergE,etal.SeminLiverDis.;39:-.）。DOACs的早期临床试验常将肝病患者排除在外，药物说明书也不建议晚期肝病患者使用DOACs。然而，越来越多的数据支持肝硬化PVT患者使用DOACs。Nagaoki等在以Child-PughA级和B级为主的肝硬化PVT患者中比较了依度沙班和华法林的抗凝疗效（NagaokiY,etal.HepatolRes.;48:51-58.）；结果显示，与华法林相比，依度沙班抗凝治疗6个月后可显著降低血栓体积，消化道出血发生率无差异。Hanafy等随机分配80例急性PVT患者，治疗组予以利伐沙班10mg，每日两次，对照组予以华法林抗凝治疗；结果显示，与对照组相比，治疗组的血栓再通率更高（85%vs45%），且利伐沙班有利于生存，无严重并发症，如胃肠道出血、肝脏失代偿、肠系膜缺血、复发或死亡（HanafyAS,etal.VasculPharmacol.;:86-91.）。
文献报道的DOACs剂量不一（DeGottardiA,etal.LiverInt.;37:-.），目前尚无指南推荐轻中度肝功能障碍患者服用DOACs的最佳剂量。
（表2源自文献）
本文的两个病例均选择了达比加群；与其他DOACs相比，达比加群具有更良好的药代动力学特征，且有特异性逆转剂（表2）。
达比加群的特异性逆转剂——依达赛珠单抗于年获批，是一种免疫球蛋白抗原结合片段（Fab），可与达比加群结合形成难以解离的复合物，其与达比加群的亲和力是凝血酶的倍，因此，依达赛珠单抗不仅可以中和血液中游离的达比加群，还可以中和已与凝血酶结合的达比加群（PollackCJr,etal.NEnglJMed.;:-.）。依达赛珠单抗单次静脉注射剂量为5g，输注时间为5分钟，分两个2.5g瓶装供应（Praxbind[packageinsert].Ridgefield,CT:BoehringerIngelheimPharmaceuticals;.）。如病例所示，依达赛珠单抗可在不同时间点给药，但需要注意在中心静脉和动脉导管放置前给药。依达赛珠单抗与达比加群快速结合使其在给药时间上拥有一定的自由权。
应用达比加群的患者仍存在静脉血栓栓塞风险。病例1中，麻醉师行食道超声心动图检查以监测注射依达赛珠单抗后心内血栓形成。依达赛珠单抗给药后也可导致内脏血栓形成。为了监测高凝状态，在整个手术过程中定期评估TEG指标。在早期的临床试验中，内源性凝血酶电位的测量不能证明单独使用依达赛珠单抗是促凝剂。在RE-VERSEAD试验中，例服用达比加群抗凝的患者因出血或紧急手术或其他侵入性操作而需依达赛珠单抗逆转；其中，11例在接受依达赛珠单抗治疗后5天内发生了血栓事件，22例患者在接受依达赛珠单抗治疗后6天或更长时间内发生了血栓事件；大多数患者在发生血栓事件前均未接受抗血栓治疗，这些血栓事件可能是患者的基础疾病所致（PollackCJr,etal.NEnglJMed.;:-.）。
根据美国FDA关于依达赛珠单抗的药物说明（Praxbind[packageinsert].Ridgefield,CT:BoehringerIngelheimPharmaceuticals;.），少数患者外周组织中达比加群会重新分布，从而导致稀释凝血酶凝固时间、蛇静脉酶凝结时间、活化部分凝血活酶时间和凝血酶时间再次升高；达比加群的分布容积为60-70L，超过了人体体液总量，提示达比加群具有中度的组织分布特性。若患者再次发生临床相关出血伴凝血功能指标升高，则可考虑额外追加依达赛珠单抗；此前已报道了一例患者需要追加依达赛珠单抗给药（MarinoKK,etal.Pharmacotherapy.;36:e-e.）。
依达赛珠单抗呈现出有限的血管外分布特征，且通过生物降解进行新陈代谢，降解成小分子肽和氨基酸，用于重新合成其他蛋白质。依达赛珠单抗可作为一种较小的抗原结合片段，也可以原型药物形式通过肾脏排泄。基于不同程度肾功能障碍患者的药代动力学数据，肾功能受损对依达赛珠单抗逆转效应无影响，美国FDA建议肾功能障碍患者无需调整剂量。肝功能障碍患者也无需调整依达赛珠单抗剂量。尚无研究评价依达赛珠单抗对孕妇或哺乳期患者的影响。临床试验数据表明依达赛珠单抗耐受性良好，但可发生如下不良反应：过敏、发热、支气管痉挛、过度通气、皮疹和瘙痒（PollackCJr,etal.NEnglJMed.;:-.）。
结论
这篇文章报道了2例门静脉血栓患者肝移植前应用依达赛珠单抗成功逆转了达比加群的抗凝作用，但仍有许多问题未得到回答，如DOACs的理想药物选择和剂量、DOACs在肝硬化和终末期肝病患者中的安全性、原位肝移植术前抗凝治疗的最佳方案。虽然门静脉血栓患者肝移植前应用依达赛珠单抗似乎有效逆转了达比加群的抗凝作用，但仍需进一步的研究来阐明在这一人群中的安全性。
作者简介
李喆，医院消化内科，沈阳药科大学研究生院。以第一作者在SCI期刊发表Letter1篇，国内核心期刊发表指南翻译1篇。担任BMCGastroenterology杂志同行评审。
“国际肝病-肝脏血管病”专栏发起人及校审：
祁兴顺，医院消化内科副主任，副主任医师，博士、博士后，中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学兼职硕士生导师。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、肝胆疾病学组委员，辽宁省医学会消化病学分会第十届委员会委员。现任AMEMedicalJournal杂志Editor-in-Chief、TheInternationalJournalofGastroenterologyandHepatology杂志Co-Editor，AdvancesinTherapy杂志AdvisoryEditorialMember、DiabetesTherapy杂志AdvisoryEditorialMember、BMCGastroenterology杂志AssociateEditor、CanadianJournalofGastroenterologyandHepatology杂志AcademicEditor、Medicine杂志AcademicEditor。年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。据Scopus统计，H-index为37，总共次引用。
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