来源：CellPressCellPress细胞科学
每个硬币都有两面
神奇如免疫疗法也是这样，它像我们所知道的任何一种药物一样，在发挥治疗作用的同时一定会伴随着产生副作用的风险。
来自美国克利夫兰医学中心的研究团队近日发表研究，该研究成果发表在《细胞》旗下期刊Med上。
免疫疗法是一种前景广阔的癌症新疗法。来自克利夫兰诊所（ClevelandClinic）的研究者证明，在接受免疫疗法的个体中，静脉血栓栓塞症的发生率高达25%，因此必须将其视为接受免疫治疗的癌症个体中常见的免疫相关不良事件。作者还发现了一些生物标志物，这些生物标志物可以识别出哪些接受免疫治疗的个体有发生血栓的高风险。这些研究结果表明，静脉血栓形成是癌症免疫治疗中一个未得到充分重视的有害事件。本研究也可以指导未来的研究验证本文所展示的生物标志物，通过探究预防性抗凝的作用，防止静脉血栓栓塞症在接受免疫治疗的高风险癌症患者中发生。
简介
癌症免疫疗法能使调节免疫反应的通路失效，这为治疗恶性肿瘤提供了一种新的方法。这类免疫反应通常由CD80/CD86和程序性死亡配体1（PD-L1）与它们的同源受体——细胞毒性T淋巴细胞相关-4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）结合来调节，这些受体在细胞毒性T细胞的表面表达。免疫检查点抑制剂（ICI）可阻断这些配体与受体的相互作用，启动对肿瘤的免疫应答。虽然这些药物在某些病例中表现出相当的疗效，但ICI与各种免疫相关不良反应（irAEs）有关，这些不良反应不同于传统的细胞毒性化疗药物造成的不良反应，这些irAEs可能影响皮肤、胃肠道和肺部，以及内分泌、肌肉骨骼、肾脏、神经、血液、心血管和眼部系统。影响血液系统的irAEs包括中性粒细胞减少、免疫性血小板减少、获得性血友病、自身免疫性溶血性贫血，以及再生障碍性贫血。虽然这些毒性的机制尚不清楚，但有证据表明细胞免疫反应、炎性细胞因子和补体介导的炎症在其中发挥了一定的作用。
静脉血栓栓塞（VTE）在实体瘤和恶性血液病患者中高发，并提高了患者的发病率和死亡率。标准治疗方案包括低分子量肝素（LMWH）和口服直接抗凝剂（DOAC），但癌症患者的出血率高于未患癌症的VTE患者，因此使得其治疗更为复杂。ASH召集的专家委员会发布了关于癌症患者VTE预防和治疗的最新建议。要点对于接受全身性治疗并被判定为血栓形成风险高（而非低或中）的患者，提议采用DOAC进行一级预防。此外对于接受免疫调节药物的多发性骨髓瘤患者，提议采用小剂量阿司匹林、固定小剂量维生素K拮抗剂或LMWH。
对于腹部/盆腔手术后的恢复期患者，提议进行VTE一级预防，但对于因手术以外其他原因住院后的患者，无此提议。
癌症相关VTE的初始治疗方案包括DOAC或LMWH；对于偶然诊断出的肺栓塞（PE），即使是亚段肺栓塞，也提议采用上述方案，而非只是观察。
对于活动性恶性肿瘤患者，提议延长抗凝时间。
对于在接受治疗剂量依诺肝素的情况下仍有VTE复发的患者，提议将LMWH增加至超治疗水平或继续使用相同剂量。
血栓栓塞症，包括静脉和动脉血栓栓塞（分别为VTE和ATE），是癌症患者死亡的一个主要原因[18]。癌症患者如果出现VTE，例如深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）或内脏静脉血栓（VVT），其生存率就会下降。然而，尽管ICI的使用范围不断扩大，但几乎没有资料表明其与血栓形成的关联。此外，人们尚不清楚在接受ICI的个体中，VTE的发生是否与较长或较短的生存期有关。我们推测，免疫治疗的促炎作用可能会启动血栓性炎症反应，增加恶性肿瘤患者已然较高的VTE风险。因此，我们开展了一项回顾性队列研究，以确定接受免疫治疗的癌症患者发生VTE的几率。我们还评估了VTE与总生存期的相关性，同时探寻了可预测VTE的生物标志物。
结果
本研究包括1,位参与者，平均年龄为64.5岁（年龄范围18-93岁；表1）。大多数个体为男性（n=1,,60.1%）、白人（n=1,,86.8%）和非西班牙裔（n=1,,96.4%），患有转移性肿瘤（n=1,,90.3%）。最常见的原发癌症类型是肺癌（49.6%）和黑色素瘤（13.2%）（表1和S1）。
VTE事件
在接受免疫治疗的1,名患者中，有人（24%）发生VTE。在VTE患者中，42.6%发生深静脉血栓（DVT）（n=），33.2%发生肺栓塞（PE）（n=），15.3%合并DVT和PE（n=63），5.4%发生内脏静脉血栓（VVT）（n=24）（表2）。然而，合并PE和DVT的发生率可能过高，因为临床诊断为PE的个体并未进行常规下肢超声检查。在接受不同免疫疗法治疗的个体中，VTE的发生率无显著差异（表1）。类似地，在接受单一免疫疗法与联合免疫疗法的患者中，VTE发生率也无差异。对于所有的免疫疗法，6个月和1年内的累计VTE发生率分别为7.13%和10.86%（详见表S2）。
VTE的临床预测因子
在单变量分析中，与VTE显著相关的因素包括年龄、肿瘤进展至晚期和/或转移性疾病（P＜0.05），但性别、种族、民族、免疫治疗次数和免疫治疗类型与VTE不相关。在多变量分析中，只有诊断时年龄较小（年龄每增加1岁，OR值升高0.99[95%CI，0.-0.],p=0.）和转移性疾病（OR=1.71[95%CI,1.12-2.61],p=0.）与VTE显著相关。
本研究的结果对患者的治疗有重大影响，因为近期研究表明，预防性抗凝可以预防癌症患者发生VTE。我们的证据表明，应当考虑接受免疫治疗者发生血栓性疾病的可能。然而，在建议预防性抗凝纳入常规治疗之前，必须确定该疗法在接受免疫治疗者中的安全性。
评论
鉴于癌症相关VTE的治疗复杂程度，指南的发布令人高兴，但遗憾的是，所有这些建议都是附带条件的，而非强烈建议。指南涉及临床实践中的常见情况，包括偶然发现的肺栓塞，这种情况建议采取抗凝治疗。中心静脉导管如果功能正常，应留在原位，而不是在发生上肢深静脉血栓形成的情况下取出。一种非常不幸的常见状况是患者以治疗剂量接受抗凝的情况下VTE仍复发，而我们尚不知晓以下哪种方案可以改善结局：提高剂量、继续使用相同剂量或换成另一种药物。最后，尽管建议对血栓形成风险高的癌症患者采取一级预防措施，但尚不清楚这一做法是否在常规临床实践中得到普及。
▌论文标题：
Increasedincidenceofvenousthromboembolismwithcancerimmunotherapy
▌论文网址：
