年2月6日，美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）发布了《女性卒中预防指南》。该指南是专门为女性制定的首个卒中预防指南，相比于之前涉及男女两性的指南，该指南中有关女性卒中的内容更为深入。在对当前证据以及研究薄弱领域进行讨论之后，指南制定者提供了关于先兆子痫、高血压、妊娠期及妊娠后、中央静脉血栓形成、口服避孕药、绝经、激素替代等危险因素以及一些对女性影响高于男性的危险因素的推荐意见。
3.2脑静脉血栓形成脑静脉血栓形成(cerebralvenousthrombosis，CVT)是指在≥1个静脉窦中出现血栓形成导致的一种卒中类型，临床表现主要为头痛?虽然CVT仅占所有卒中事件的0.5%~l%，但却是患病率性别差异最突出的卒中类型?在成年期，大多数CVT病例为女性，大多数研究显示女性占70%以上(表6)?成年人群的总体CVT年发病率为1.32/10万(95%CI1.06~1.61)，女性(1.86/10万；95%CI1.44~2.36)高于男性(0.75/10万；95%CI0.49~1.09)?这种性别差异在31~50岁年龄段的女性中更为明显，其年发病率可能高达2.78/10万(95%CI1.98~3.82)?女性的确诊年龄往往小于男性(年龄中位数：34岁对42岁)?最近已发表过CVT的评价和治疗指南?因此，本指南仅讨论在上述指南发表之后的研究，且重点强调性别特异性因素?
3.2.1危险因素CVT的女性优势已被归咎于激素因素[主要是口服避孕药(oralcontraceptive，OC)和妊娠]，因为在儿童和老年人中CVT的发病率无性别差异?对于几种遗传性因素而言，血栓形成倾向与CVT之间的联系已比较明确，包括抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S缺乏以及凝血因子VLeiden突变(FactorVLeiden，FVL)?已报道过静脉血栓形成的许多外源性诱发因素，如癌症、感染以及血液和自身免疫性疾病?然而，有2种重要危险因素为女性所特有：服用OC和妊娠?服用OC与CVT风险增高有关，这种风险在伴有遗传性促血栓形成因素的女性中会显著性增高，如FVL或凝血酶原基因突变?妊娠和服用OC被认为是暂时性危险因素，并不一定提示复发风险更高?大多数妊娠相关性CVT发生于妊娠晚期或产褥期?
3.2.2治疗和复发急性CVT的标准疗法是静脉注射普通肝素或皮下注射低分子肝素(low-molecular-weightheparin，LMWH)，继后服用口服抗凝药?尚未在CVT患者中进行过新型抗凝药的大样本研究，它们目前仅被批准用于治疗非瓣膜性AF或深静脉血栓形成患者；因此，华法林仍是常规推荐用药?过去的指南已详细提供了管理和影像学推荐意见，并将在下文进行总结?尚未在成年CVT患者中进行过抗凝治疗的二级预防试验，因此本指南仅基于观察性研究资料?
大多数研究表明，CVT的复发率为2%~5%，但这些研究并未提供患者的长期随访，而且通常没有报告复发时的抗凝水平?国际脑静脉和硬膜窦血栓形成研究(InternationalStudyonCerebralVeinandDuralSinusThrombosis，ISCVT)表明，CVT的复发率为2.2%，其他血栓形成事件的复发率为4.3%，平均随访时间为16个月(表6)?最近的一项大样本回顾性跨国研究对例患者进行了为期40个月(中位数)的随访，对预先规定的危险因素和状况进行跟踪，如感染、创伤、服用OC、妊娠、分娩、HT、近期神经外科手术以及骨髓增生性肿瘤等?存在至少1个危险因素的女性比例显著高于男性(61%对5.7%；P0.05)?复发率同样很低[CVT复发率为4.4%，其他不同部位的静脉血栓栓塞(venousthromboembolism，VTE)的复发率为6.5%]，导致总体复发率为23.6/(例·年)(95%CI17.8~28.7)，大多数复发发生在停用抗凝药之后?有些令人惊讶的是，无明显诱因的CVT患者与继发于已知危险因素的CVT患者的复发率相近[22.8/(例·年)(95%CI15.9~32.6)对27.0/(例·年)(95%CI20.4~36.0)]?多变量分析显示，既往VTE史是CVT复发的唯一显著独立预测因素[风险比(hazardratio，HR)2.70，95%CI1.25~5.83；P0.]?许多复发性VTE出现在妊娠期/产褥期发生首次CVT的女性或者继发于服用OC或HT；然而，女性(HR1.37，95%CI0.83~2.25)、妊娠期/产褥期(HR1.05，95%CI0.48~2.28)或服用OC/HT(HR0.72，95%CI0.45~1.14)均非VTE复发的独立危险因素?这与Martinelli等的研究结果形成鲜明对比，后者显示男性是VTE复发的危险因素(HR9.66，95%CI2.86~32.7)?男性复发风险更高有可能要归咎于女性存在更多可纠正或暂时性的危险因素(服用OC、妊娠等)，或者仅仅是因为这项研究的样本量(n=)太小，可能没有足够的效能进行性别特异性分析?
复发通常出现在入组CVT事件的第1年内?伴有严重血栓形成倾向(抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺乏；抗磷脂抗体；同时存在多种异常)的患者发生VTE的风险增高(校正后HR4.7l，95%CI1.34~16.5)?复发事件通常为VTE而非CVT复发，临床医生应在既往有CVT史的患者中保持对其他血栓形成并发症(肺栓塞、深静脉血栓形成)的高度警惕?
3.2.3临床转归的性别差异总体来说，与大多数卒中亚型相比，CVT的病死率较低，功能转归较好?转归不良的预测因素包括年龄、恶性肿瘤、中枢神经系统感染和颅内出血?在最近的一项大样本研究中，CVT病死率仅为2.8%，而且患者通常功能转归良好(89.1%的患者完全恢复，改良Rankin量表评分0~1分)?对在ISCVT研究中接受随访的患者进行的一项事后分析显示，男性随访时的转归显著较差(HR1.59，95%CI1.01~2.52)，而且在6个月后获得完全恢复的女性患者显著更多(81%对71%，P=0.01)?这一结果在很大程度上得益于一个具有“性别特异性危险因素”(服用OC、妊娠、产褥期和激素替代治疗)的女性患者亚组的转归改善，其中65%的女性存在这类危险因素?那些伴有与这些性别特异性因素无关的其他CVT危险因素的女性临床转归与男性类似?Logistic回归分析证实，不存在性别特异性危险因素是女性CVT患者转归不良的一个强有效的独立预测因素(OR3.7，95%CI1.9~7.4)?尽管男性病死率具有更高的趋势，但并无统计学意义?最近对来自全国住院患者样本的例CVT患者进行的分析未发现性别与病死率之间存在相关性；然而，该队列的病死率较高(4.39%)，且其中大部分患者为化脓性CVT?在来自全国住院患者样本数据集的一个更大CVT病例样本中(n=)，与CVT相关的最常见危险因素是妊娠/产褥期(24.6%)，这些女性的病死率很低(0.4%)；尽管如此，多变量分析仍然显示，男性与病死率降低显著独立相关(2.1%；OR0.62，95%CI0.43~0.87；P=0.)?使用全国住院患者样本数据有一定的局限性，因为仅记录了住院患者的数据，其结果可能倾向于出现ICD编码错误，没有记录初始卒中严重程度，性别特异性危险因素的信息也不完整?目前，依然缺乏性别特异性功能转归资料?
3.2.4妊娠相关性CVT妊娠期和产褥期是女性静脉血栓形成(包括CVT)的高发期?在西方国家，妊娠期和产褥期的CVT发生率估计为每~0次分娩发生1例CVT，其发病可能性增高30%~l%(ORs1.3~13)?CVT风险最高的时期为妊娠晚期和产后最初4周?多达73%的女性CVT发生于产褥期?校正年龄、血管危险因素、感染、医院类型和地理位置后，剖腹产似乎与CVT风险增高存在显著独立相关性(OR3.10，95%CI2.26~4.24)?
3.2.5再次妊娠和复发先前的指南已对既往有CVT史的女性的妊娠转归和并发症发生率进行了总结?这些研究显示，这些患者在将来妊娠期间的并发症风险并不高?其中，自然流产的比例较高，与最近的观察性试验结果一致?根据现有的证据，CVT并不是将来妊娠的禁忌证；然而，很多接受随访的患者一直在进行预防性抗栓治疗?鉴于妊娠会给既往有CVT史的患者带来额外的风险，在将来妊娠期和产褥期使用LMWH进行预防可能会有益?
3.2.6小结和不足CVT发生率的显著性别差异与激素因素和妊娠有关?建议对因血栓形成倾向而复发风险高的患者进行长期的口服抗凝治疗，但即使将来妊娠，总体复发率也不高?尚缺乏在复发的性别差异和功能转归方面的长期研究资料?
3.2.7推荐意见1对于疑似CVT患者，应进行包括血常规、生化全套、凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间在内的常规血液化验(I级推荐；C级证据)?
2在初始临床评估中，推荐对可能使患者易患CVT的潜在促血栓形成因素进行筛查，如服用OC、炎症性疾病和感染过程(I级推荐；C级证据)?
3检测促血栓形成状态，包括蛋白C、蛋白S或抗凝血酶缺乏、抗磷脂抗体综合征、凝血酶原GA以及FVL突变，对CVT患者的管理是有益的?通常建议在停止抗凝2~4周后进行蛋白C、蛋白S或抗凝血酶检测?在急性期或正在口服华法林的患者中进行检测的价值非常有限(Ⅱa级推荐；B级证据)?
4对于伴有明显诱因(存在至少1个暂时性危险因素)的CVT患者，可持续使用维生素K拮抗药治疗3~6个月，目标国际标准化比率(internationalnormalizedratio，INR)为2.0~3.0(Ⅱb级推荐；C级证据)?
5对于无明显诱因的CVT患者，可持续使用维生素K拮抗药治疗6~12个月，目标INR为2.0~3.0(Ⅱb级推荐；C级证据)?
6对于复发性CVT、CVT后再发VTE或伴有严重血栓形成倾向(即纯合子凝血酶原GA突变；纯合子FVL；蛋白C、蛋白S或抗凝血酶缺乏；同时存在多种血栓形成倾向；抗磷脂综合征)的初次CVT患者，可能需要考虑长期抗凝治疗，目标INR为2.0~3.0(Ⅱb级推荐；C级证据)?
7对于在妊娠期发生CVT的女性，应在整个妊娠期进行全量LMWH抗凝，然后在产后使用LMWH或维生素K拮抗药持续治疗≥6周，目标INR为2.0~3.0(总疗程至少6个月)(Ⅱb级推荐；C级证据)?
8对于既往有CVT史的女性，告诉她们妊娠并非禁忌是合理的?进一步调查潜在的病因并邀请血液科医生或母婴药物专家进行正式会诊是合理的(Ⅱa级推荐；B级证据)?
9使用全量LMWH而非普通肝素来治疗妊娠期急性CVT是合理的(Ⅱa级推荐；C级证据)?
10对于既往有CVT史的女性，在将来的妊娠和产褥期使用LMWH进行预防性治疗是合理的(Ⅱa级推荐；C级证据)?
内容节选自《女性卒中预防指南美国心脏协会/美国卒中协会对医疗专业人员的声明》，文章发表于《国际脑血管病杂志》。
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