吴鸿谊.血栓弹力图在普通外科围手术期静脉血栓栓塞症防治中应用及价值[J].中国实用外科杂志,,40(5):-.
血栓弹力图在普通外科围手术期静脉
血栓栓塞症防治中应用及价值
吴鸿谊
中国实用外科杂志,,40(5):-
摘要尽管静脉血栓栓塞症（VTE）是外科手术病人可防控的潜在并发症和致死的主要原因，但临床对其认识仍不充分，也缺乏特异性的识别工具，对机械预防和药物预防的反应也很小。因此，迫切需要特异性更好的工具来评估VTE的风险。此外，监测抗栓药物疗效以达到最优效果也是必须的。或许，血栓弹力图能够提供一些帮助。
基金项目：国家自然基金面上项目（No.）
作者单位：医院心内科上海市心血管病研究所，上海
E-mail：wu.hongyi
zs-hospital.sh.cn随着手术技术水平和器械的不断改进和提高，外科手术操作直接引起的并发症得到相对好的控制。但是，围手术期静脉血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）防治水平仍亟待改善。早期识别VTE高危病人，及时进行合理预防可显著降低VTE的发病率，能够保障医疗安全，降低医疗风险。因此，VTE的防控医院对医疗质量的管理能力。事实上，目前尚缺乏特异性高、简便、易于推广的VTE风险评估工具，很大程度影响了临床医生对围手术期VTE病人的识别和干预［1］。美国胸科医师学会ACCP第9版指南［2］和年《中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南》［3］均推荐采用Caprini血栓风险评估模型来评估普通外科病人围手术期的VTE发生风险。虽然Caprini评分可以非常有效地识别低危病人，但是在中危和高危病人中，实际VTE发生风险之间的差别并非特别大。另外，高危评分对VTE发生的阳性预测值也偏低。因此，依赖特异性不高的风险评估工具进行药物预防，难免会有过度治疗的顾虑，进而使临床医生在使用抗凝药物时难免会产生相对谨慎消极的态度。
笔者研究发现，病人内在的血栓活性是动态变化的［4］，而目前的风险评估工具所纳入的临床因素是相对固定的，若在目前使用的风险评估工具基础上辅助实验室检查来动态评估VTE发生风险，则有助于更好地识别高危病人［5-6】。但遗憾的是，目前常规凝血功能检测［如凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）］只能检测血浆中凝血因子活性，反映凝血过程中某一阶段或某种凝血产物。凝血过程中血小板与凝血因子相互作用，无血小板参与的凝血检测不能反映凝血全貌和血栓风险，而单纯的血小板计数不能反映血小板活性。
血栓弹力图（thrombelastograghy，TEG）仪是整体评价凝血和纤溶过程的分析仪。它不需要血标本处理，用少量全血监测血小板、凝血因子、纤维蛋白原、纤溶系统和其他细胞成分之间的相互作用，可准确提供病人的凝血全貌。研究表明［7-17］，TEG可以帮助临床及时发现处于VTE高风险的病人，并指导临床及时调整药物治疗的策略，从而避免不良事件的发生，达到改善病人预后的目的。本文结合相关文献及笔者研究经验探讨血栓弹力图在普通外科围手术期VTE防治中的应用及价值，供同道参考。
1TEG分析仪的组成及工作原理TEG于年由Hartert发明，20世纪80年代开始应用于临床，现已成为临床上监测凝血功能的重要检查方法之一，在多个国家的输血、麻醉、重症、心外科等指南里被建议使用。TEG分析仪主要由两部分组成：一个可振荡的旋转加热杯和一支自由悬挂于张力线的针（图1）。抽取的新鲜血液放于小杯内，悬挂的针浸泡于血液中，当血样本处于液体状时，小杯的运动不影响到针的运动。而当凝血块开始形成后，凝血块中的纤维素和血小板形成凝块状物，将小杯的运动和针形成耦联，针的运动幅度与已形成的血凝块的强度有关，当血凝块回缩或溶解时，针与血凝块的耦联解除。上述变化和血凝块的弹性通过与针连接产生效应信息传递，经放大传至TEG描记仪，以2mm/min的速率记录在热敏纸上形成血栓弹性图形（图2）。凝血的最终过程是血凝块形成，血凝块在形成和溶解过程中会引起物理弹性、力度变化，是TEG检测的基本原理。TEG能动态反映凝血因子、纤维蛋白、血小板功能及纤溶情况，美国食品药品监督管理局（FDA）认证了其检测血小板功能的可靠性。检测时体外模拟缓慢静脉血流，通过加入激活剂诱导血凝块形成，用感受器测定血栓形成时间和数量，并由计算机绘制血凝速度和强度曲线（图2）。
2TEG的常用指标参照图2，常用于TEG检测评估血栓的参数主要有如下四项。2.1反应时间（reactiontime，R）即凝血反应时间，指血样开始运作至第1块可检测到的血凝块（TEG扫描图上幅度=2mm）形成所需的时间，即纤维蛋白开始形成的时间。参考值范围5～10min。反映凝血因子及循环凝血抑制因子（内源性凝血系统）之间的动态平衡。R值缩短提示病人存在高凝状态，若R值延长则提示病人凝血功能延长（内在因素或者药物因素）。
2.2血凝块形成时间（coagulationtime，K）即血凝块的形成时间，是指从血凝块开始形成至血凝块硬度达到某一固定水平（振幅=20mm）的时间。正常值范围1～3min。代表纤维蛋白形成和交叉连接导致血栓形成获得固定的弹性黏度所需的时间，受内源性凝血因子活性、纤维蛋白原、血小板的影响。K值表示血凝块的形成有一定的坚固性，其弹力度相当于25，若所测标本弹力度不足，在图上未能找到20mm的幅度，此时可找幅度在l0mm处的相隔时间，即K（10）值，其弹力度为11。K值延长则提示病人凝血和纤维蛋白功能降低，缩短则提示高凝状态；与R值相比，K值的临床价值较小。
2.3角度（angleAIpha，α）是TEG两条曲线开始分叉所形成的角度，即从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角。代表血栓形成的速度。反映纤维蛋白原与血小板的功能。参考值范围53～72°。α角度越大提示血栓形成速度越快，意味着病人纤维蛋白原和血小板活性高。
2.4最大振幅（maximumamplitude，MA值）即描记图上的最大幅度，为图形两侧最宽距离。参考值范围50～70mm。代表纤维蛋白血栓形成的绝对强度，反映纤维蛋白和血小板的最大动力性质。纤维蛋白及血小板质或量的异常都会影响到MA值，但以血小板影响为主。因此，MA值是评价病人内在血栓活性的主要指标。已有研究证实其能够预测围手术期的动静脉血栓栓塞事件。
3TEG在普通外科围手术期VTE防治中的价值3.1识别高危病人国内一项研究通过TEG评估胰腺导管腺癌（PDAC）病人的凝血状态及血小板活性，结果发现，与对照组相比，PDAC病人R值和K值均明显减少、α角度增大及MA值明显升高，提示这类病人处于高凝血状态和血栓风险中［7］。McCrath等［8］在例行外科手术的病人人群中，于术后2h内进行TEG检测，结果发现，其中95例病人处于血栓活性增加的状态（MA68mm），MA68mm组与MA≤68mm组相比，术后血栓并发症（包括深静脉血栓形成，肺动脉栓塞，心肌梗死和脑血管事件）的发生率明显增加（8.4%vs.1.4%，P＜0.05）。另外，Brill等［9］进行了一项前瞻性队列研究，分析了例创伤病人，若TEG提示高凝状态，则病人VTE的发生率是非高凝状态病人的2倍（15.6%vs.8.0%，P=0.）。该研究中单独应用TEG对VTE预测的敏感度非常高达91.9%，但特异度较低仅为16.1%。Gary等［10】也在一项回顾性研究中发现，MA值能够预测外伤住院病人VTE的发生风险，若病人MA＞65mm，其发生VTE的OR值为3.6。
笔者认为，R值有助于发现传统凝血功能难以识别的高凝病人，MA值可用于反映病人内在整体的血栓风险，二者均击中了目前血栓监测的痛点，但尚需要规范的前瞻性研究来夯实其循证依据。
3.2指导抗栓药物的选择传统观念认为VTE的发生主要是与凝血因子激活有关，因此抗凝药物是药物预防VTE的常规选择。但事实上，即使使用抗凝药物仍有相当一部分病人发生了VTE。理论上，VTE形成离不开血小板的活化和聚集，血小板在其中也扮演着重要角色［18-20］。Shih等［20］分析外科手术病人VTE发生与血小板单核细胞聚集体的关系，结果发现作为血小板活化指标，血小板单核细胞聚集体是预测VTE发生的独立危险因素。一项发表于Lancet的研究也表明，在髋关节手术病人术前给予口服阿司匹林，术后VTE发生率下降了30%，尤其对于在术后1周停用物理预防措施的病人效果更为明显［21］。
问题是，临床医师如何选择病人来采取不同的抗栓策略。TEG能够同时评估病人凝血因子活性和血小板活性，可以帮助临床医生判断是何种因素驱动血栓形成。若病人MA值升高而R值不缩短，则认为血小板活性高，可给予抗血小板药物预防VTE；若病人MA值正常而R值缩短，则认为高凝状态，可给予抗凝药物治疗；若病人同时存在R值缩短和MA值升高，则抗凝效果可能会欠佳。
3.3监测抗凝药物的疗效和安全性低分子肝素是普通外科手术VTE预防的一线用药，指南目前推荐是非足量、
1次/日，皮下注射。肝素类药物是通过抗凝血酶Ⅲ间接抑制Ⅱ因子和Ⅹ因子的活性；普通肝素抗Ⅱ因子和Ⅹ因子的比例为1∶1，可通过监测APTT来判断其疗效；不同于普通肝素，低分子肝素主要是抑制Ⅹ因子的活性，与抗Ⅱ因子活性比例约为4∶1，这意味着传统的凝血功能并不能很好的监测低分子肝素的疗效。抗Ⅹa因子活性监测可用来判断低分子肝素的疗效，但是不适合常规临床开展。国外有研究发现，即使在创伤及外科术后的高危病人中使用低剂量的依诺肝素，仍有50%病人抗Ⅹa因子活性不理想，这部分病人发生VTE的风险明显增加［14］。
相较于APTT，TEG的R值能够更好监测低分子肝素的疗效，而且快速简便。Song等［11］在食管切除术后的病人中进行随机对照研究，观察低分子肝素每日1次（Qd）和每日2次（Bid）的TEG结果以及VTE的发生率，结果发现Bid组病人使用低分子肝素24h后R值明显比Qd组延长，而且Bid组的VTE发生率更低（0vs.9.09%，P=0.）。
肝素酶杯检测使得TEG对低分子肝素疗效的监测变得更为方便。试剂盒中含有普通的检测杯以及包被有肝素酶的检测杯。肝素酶能够有效中和受检血样标本里的肝素，通过普通TEG和肝素酶中和后两个R值的差值（ΔR）可以判断病人使用肝素后是否起效或者存在抵抗。国外学者在使用低分子肝素的病人中比较TEG肝素酶杯和抗Ⅹa因子活性检测，结果发现TEG检测的ΔR与抗Ⅹa因子活性存在良好的线性相关［15］。Van等［16］在使用低分子肝素的外科监护室病人中进行TEG肝素酶杯检测，结果发现发生DVT的病人肝素酶中和后R值并没有明显延长，该组病人ΔR只有0.1min；对于ΔR＞1.0min的病人，则发生DVT的概率很低，意味着肝素起了作用。若病人普通杯的R值较肝素酶中和后的R值明显延长，甚至＞2倍，则须注意肝素是否过量或残留，这种病人出血风险会明显增加。
4未来的方向在普通外科围手术期VTE防治中，仍存在诸多需要改善提高之处；虽然TEG有望在该领域提供不少帮助，但众所周知，目前的研究缺乏足够的效力。首先，R值和MA值是目前研究最经常采用的指标，但是判断病人高凝状态的R值界值和判断病人高血栓活性的MA值界值仍未明确。其次，研究应该纳入特定的人群而不应该是广泛的人群，这才有助于在不同的目标人群中推广；而且，监测的时机以及如何进行动态随访也尚无定论。最后，判断抗栓药物起效的参考值范围，TEG指导抗栓治疗是否能够改善预后，也需要进一步研究来确定。参考文献
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