本文原载于《中华骨科杂志》年第8期
本文由新医院宋君涛医师推荐
骨科大手术围手术期并发DVT几率极大，该研究采用新技术科学、合理的检测凝血，提高排除DVT的诊断准确性。
骨科大手术围手术期患者，因术后需长期卧床、制动造成血流滞缓，加剧了血液的高凝状态；手术中麻醉的干扰、机体的应激反应也可使血栓激活产物增高，故在综合因素共同作用下，致使围手术期患者血液呈高凝状态，易并发下肢深静脉血栓形成（deepveinthrombosis，DVT）[1]。文献报道创伤及关节置换术后DVT发病率为45%~84%，且因关节置换术后肺栓塞（pulmonaryembolism，PE)发生率高达28%，而栓子脱落导致PE致死的发病率也占到术后死亡原因的5%[2,3,4,5,6,7]。虽然临床上采用常规剂量低分子肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）和利伐沙班预防骨科大手术围手术期并发DVT已有多年，疗效也较确切，主要出血事件发生率均很低，对DVT有很好的预防作用，但仍有10%~20%患者发生DVT[6]，是骨科术后非预期死亡和导致医患纠纷的重要原因。临床越来越重视患者术后DVT的危险性及其预防效果，目前，临床用于预测、排除DVT较好的实验室监测手段是血栓弹力图（thrombelastography，TEG）和血浆D-二聚体（D-dimer，D-D）检测[8,9,10]。
TEG于年由美国Hartert博士发明，是一种能动态分析凝血形成和纤维蛋白溶解全过程的曲线图（图1）。其完全不同于目前常规凝血项目的检测方法，是以细胞学为基础的凝血检测模式，采用微量全血（0.36ml），通过不同诱导剂检测从内、外源凝血因子启动，纤维蛋白原形成，血凝块溶解的凝血全过程，来反映血小板、凝血因子、纤维蛋白原、纤溶系统和其他细胞成分间的相互作用。自被美国FDA、中国SFDA认证以来，作为体外凝血功能的监测手段在许多国家得到了广泛应用，大量的临床文献也验证了其准确性和方便性[11,12,13,14,15,16,17]。此外，文献报道TEG对预测血栓发生也有重要意义[9,10]。虽然国外很早就将TEG用于临床检测创伤后或围手术期患者的凝血功能，近年来国内也有相关文献报道[1]，但TEG在骨科围手术期抗凝药物预防DVT治疗中的动态监测作用以及抗凝治疗后DVT发生概率的评估作用，国内外鲜见文献报道。
D-D在临床中被广泛应用于诊断患者的高凝状态，以及血栓性疾病的鉴别诊断，特别是对DVT的诊断。然而，由于D-D在创伤、肿瘤、炎症、手术和妊娠等情况下均可增高，故其对DVT诊断的特异性不高，主要用于对DVT的排除诊断[18]。D-D是胶原纤维蛋白的特异性降解产物，能反映体内凝血和纤溶变化，是体内高凝状态和纤溶亢进的标志物之一，其含量若ng/ml可基本排除DVT，但因其影响因素众多，此公认的结论目前也存在争议[8]。
本研究通过动态监测膝关节置换术（totalkneearthroplasty，TKA）围手术期患者D-D及TEG各参数的水平，并于TKA围手术期抗凝治疗终点采用彩色多普勒超声检查作为诊断急性DVT的金标准，通过受试者工作特征曲线（receiveroperatingcharacteristiccure，ROC）进行临床诊断性评价，目的在于：（1）探讨D-D及TEG各参数动态监测在骨科大手术围手术期抗凝药物预防DVT治疗中的意义；（2）评价D-D、TEG预测骨科大手术围手术期患者抗凝治疗终点并发DVT的诊断价值。
资料与方法一、纳入及排除标准
（一）纳入标准
1．患者组：
（1）行TKA的骨关节炎患者；（2）男女不限，年龄45~80岁；（3）体重45~kg；（4）术前彩色多普勒检查DVT（-）；（5）合并内科疾病均得到良好控制；患者知情同意。
2．对照组：
（1）同期健康体检者；（2）排除心、脑、血管等相关疾病；（3）男女不限，年龄45~80岁；（4）体重45~kg；（5）自愿加入本研究。
（二）排除标准
（1）年龄45岁或80岁；（2）体重45kg或kg；（3）术前彩色多普勒检查DVT（＋）；（4）合并严重的心、脑、血管疾病，肝、肾功能不全的患者（尤其是肌酐清除率30ml/min）；（5）血小板计数×/L；（6）患者拒绝参加。（三）剔除标准
（1）存在LMWH或利伐沙班禁忌症者；（2）有明显出血倾向者；（3）研究未到终点发生致死性PE者。
二、一般资料
选取至年于我院住院行全膝关节置换（totalkneearthroplasty，TKA）患者共60例（患者组），男22例，女38例；年龄50~77岁,平均（62.58±6.06）岁。患者组以随机数字法分为两组进行双盲研究，LMWH组30例,男12例，女18例；年龄53～74岁，平均（63.03±5.37）岁；利伐沙班组30例，男14例，女16例；年龄50～77岁，平均（62.13±6.74）岁。两组患者年龄及性别经平衡检验，差异均无统计学意义（t年龄=-0.，P=0.；χ2性别=1.，P=0.），具有可比性。另选取同期健康体检者42例（对照组），男24例，女18例；年龄45~75岁，平均（60.45±6.80）岁。
本研究获伦理委员会批准，患者知情且签署同意书。
三、研究方法
（一）治疗方法
LMWH组采用常规剂量LMWHIUAXa/d，于术后12h（硬膜外腔导管拔除后2~4h）开始皮下给予常规剂量，连续7d；后改用常规剂量口服利伐沙班10mg，每日1次，连续7d，共治疗14d。
利伐沙班组采用常规剂量口服利伐沙班10mg，每日1次，首次于术后6h给药，连续14d。
两组患者其余治疗均同常规治疗。
（二）标本的采集和检测
所有患者均于术前（基础值，T0）、术后用药前（T1）、第7天（T2）及治疗终点（T3）空腹取静脉血3.6ml分别加入2个以1.ml/L枸橼酸钠9∶1抗凝管内（各1.8ml）用于检测TEG、D-D。以离心半径5.5cm，转/min离心15min后检测D-D；对照组仅于查体当天清晨空腹取静脉血检测各项参数，方法同上。（三）仪器和试剂
TEG检测采用美国Hemoscope公司的TEG0型血栓弹力图仪。试剂均为原厂试剂，包括Kaolin(高岭土)＋CaCL2促进剂，白色普通检测杯；质控为原厂赠送。D-D含量测定采用散色比浊法，应用德国TECO公司生产的D-D测定分析仪及试剂。
所有操作均严格按仪器及试剂盒说明书进行。
（四）彩色多普勒检查
60例TKA患者于术前及术后抗凝治疗终点采用美国GELOGIQ7型彩色多普勒超声诊断系统进行双下肢深静脉检查，确证有无急性DVT。
（五）TEG检测参数
TEG检测的参数为20多种，均为国际化标准参数，本研究涉及的临床常用参数见表1。四、统计学处理
采用SPSS17.0（SPSS公司，美国）统计软件包进行统计分析；计量资料采用（±s）表示；患者组与对照组各指标检测结果的比较采用独立样本的t检验；LMWH组及利伐沙班组围手术期不同时间点间各指标检测结果的比较采用单因素方差分析；MA68.35mm组与MA68.35mm组DVT发生率的比较采用χ2检验；DVT组与非DVT组各指标间检测结果的比较采用两独立样本的非参数检验（Mann-WhitneyU检验）；使用ROC曲线等临床诊断性能评价指标评价各指标的临床诊断效能；检验水准α值取双侧0.05。结果一、患者组（基础值）与对照组各指标比较
患者组(基础值)与对照组各指标检测结果的差异均无统计学意义（P均0.05，表2）。二、LMWH组与利伐沙班组围手术期不同时间点各指标比较
LMWH组与利伐沙班组患者TKA围手术期不同时间点检测结果显示，仅术后抗凝治疗前D-D水平均为最高，且差异有统计学意义（t=3.，P=0.），其余各参数两组比较差异均无统计学意义（P均0.05）。LMWH组TKA围手术期不同时间点TEG的R值、K值、Alpha值、CI值以及D-D差异均有统计学意义（表3）；而利伐沙班组TEG的Alpha值、MA值、CI值以及D-D差异均有统计学意义，其余参数均无统计学意义（表4）。表明两组患者各指标检测结果的变化趋势均无一致性，且两组患者抗凝治疗后各时间点R值、K值均低于术前，Alpha值、MA值、CI值、D-D值均高于术前，仍存在血液高凝状态和形成血栓的风险。
三、TKA患者围手术期抗凝治疗终点DVT的发生率及临床表现
60例TKA患者于围手术期抗凝治疗终点，经彩色多普勒检查确诊发生DVT8例（DVT组），发生率为13.3%（8/60）；未发生DVT52例（非DVT组），未发生率为86.7%（52/60）。8例发生DVT的患者中肌间静脉血栓7例，发生率为87.5%（7/8）；腘静脉血栓为1例，发生率为12.5%（1/8）。除1例腘静脉血栓患者下肢有轻微的肿胀及疼痛外，其余DVT患者均未出现明显的临床表现。
四、DVT组与非DVT组各检测指标比较
DVT组与非DVT组于围手术期抗凝治疗终点各指标检测结果比较，DVT组TEG的Alpha、MA、CI以及D-D高于非DVT组，差异均有统计学意义（P0.05，表5）；其余指标检测的差异无统计学意义（P0.05，表5）。五、D-D与TEG各参数预测抗凝治疗终点发生DVT的临床诊断效能
采用临床诊断性能评价指标（ROC曲线）评价D-D与TEG各参数的临床诊断效能，预测TKA围手术期抗凝治疗终点发生DVT临床诊断价值较好的指标依次为CI、MA、Alpha和D-D，其敏感度分别为75%、75%、62.5%及62.5%；特异性分别为80.8%、76.9%、78.8%及71.1%；阳性预测值（positivepredictivevalue，PPV）分别为37.5%、33.3%、31.3%及25.0%；阴性预测值（negativepredictivevalue，NPV）分别为95.4%、95.2%、93.2%及93.1%；ROC曲线下面积分别为0.、0.、0.和0.。而R及K值因ROC曲线下面积均0.5，故其不具有诊断价值（表6，图2）。以MA为68.35mm作为抗凝治疗终点预测DVT发生的临床诊断临界点。MA68.35mm的21例患者中6例（28.6%，6/21）发生DVT；MA68.35mm的39例患者中2例（5.1%，2/39）发生DVT，发生率的差异有统计学意义（χ2=4.，P=0.）。讨论一、TEG各参数及D-D动态监测在骨科大手术围手术期抗凝药物预防DVT治疗中的意义
60例TKA患者术前各参数（基础值）与对照组比较，差异均无统计学意义（P0.05），说明择期手术的所有TKA患者术前状态良好，均不存在凝血功能异常。文献报道手术开始后，原发性损伤、手术创伤、麻醉刺激及机体应激反应会导致D-D水平进一步升高，术后第1天达到峰值，持续至第3天仍未恢复到正常值，有形成DVT的风险[1]。TKA患者围手术期间，LMWH组与利伐沙班组术后抗凝治疗前（术后第1天）D-D检测结果均为最高，但其差异有统计学意义（t=3.，P=0.），其余各参数比较差异均无统计学意义；D-D至抗凝治疗终点其检测水平仍高于术前，有形成DVT的风险，与文献报道的结果相一致[1]。文献报道TEG各项指标中与高凝状态关系密切的是R、Alpha、MA及CI。D-D是血液发生血栓及血栓前状态凝血及纤溶系统活性改变的分子标志物，是判断血液高凝状态的敏感性指标。在髋关节置换手术围手术期,TEG的指标与D-D变化趋势有一致性[1]。TKA患者围手术期不同时间点，LMWH组TEG的R、K、Alpha、CI以及D-D的差异均具有统计学意义，利伐沙班组TEG的Alpha、MA、CI以及D-D的差异均有统计学意义；且其变化趋势无一致性。
D-D参与血栓形成的机制单一，仅反映体内是否存在高凝状态或纤溶亢进。TEG通过多个参数反映血凝块形成的速率、强度和稳定性，以及纤维蛋白溶解之间的平衡，动态监测血栓的形成，正确反映体内血块形成、纤溶发生和发展的实际过程，而不是单纯地分析某个或某些凝血因子及凝血过程中某个阶段的变化，所以其结果更接近于体内凝血启动、发生、发展的实际过程，能及时、准确地反映凝血功能，提供凝血因子、纤维蛋白原、血小板功能和纤溶等有关信息（表1）。由于不同抗凝药物作用机制不同[5]，因此可能造成TEG的参数变化趋势与D-D无一致性，与文献报道的结果不同[1]。血液呈高凝状态均可造成TEG的R值、K值缩短，Alpha值、MA值、CI值延长[1]。由表3，表4可见，TKA术后抗凝治疗后各时间点R值、K值均低于术前，Alpha值、MA值及CI值均高于术前，说明TKA患者仍存在血液高凝状态或凝血功能障碍。二、D-D及TEG各参数预测骨科大手术围手术期患者抗凝治疗终点并发DVT的诊断价值
静脉造影是诊断DVT的金标准，但由于是有创检查，临床应用具有一定的局限性，未能在临床得到广泛的应用[18]。近年来，彩色多普勒超声检查逐渐成为诊断DVT的首选方法，其具有无创、安全、准确和可重复检查的特点，诊断符合率为97%，尤其在急性DVT的诊断方面可取代静脉造影作为最终确诊的检查手段[19]。本研究以彩色多普勒超声检查作为诊断DVT的金标准，于抗凝治疗终点，确诊60例TKA患者中8例发生DVT（DVT组），余52例未发生DVT（非DVT组）。除TEG的R、K差异无统计学意义外，TEG的Alpha、MA、CI以及D-D的差异均有统计学意义（P0.05），说明TEG的Alpha、MA、CI以及D-D与DVT形成有关。8例发生DVT的患者中肌间静脉血栓7例（87.5%）、腘静脉血栓为1例（12.5%），与文献报道肌间静脉为髋、膝关节置换术后DVT最易累及的部位，发生率为71%[20]相一致。文献报道ROC曲线下面积（areaundercurve，AUC）越接近1，诊断价值越高；0.5不具有诊断价值；当AUC在0.5~0.7说明其诊断准确性较低[8]。本研究结果显示：预测抗凝治疗终点并发DVT较好的指标依次为CI、MA、Alpha和D-D，AUC分别为0.、0.、0.和0.。由于D-DROC的AUC为0.，故其对预测TKA患者围手术期抗凝治疗终点发生DVT的临床诊断准确性较低，且本研究结果表明D-D的其他临床诊断效能评价指标水平低于TEG的CI、MA、Alpha（表6）。疾病患病率高低对预测值的影响很大，患病率越低，阴性预测值越大[8]。以上四项指标均具有较高的阴性预测值（均90%），对DVT均有较好的排除诊断价值。因TEG的R、K的AUC均0.5，故对DVT不具有诊断价值。Hobson等[21]报告TEG的MA值增高，发生血栓的概率明显增加，此对应关系有较高的敏感性和特异性。McCrath等[22]对例非心脏外科手术患者进行TEG的跟踪研究，结果显示MA68mm，DVT发生率为1.4%；MA68mm，DVT发生率为8.4%。该研究表明非心脏外科手术患者，TEG的MA值越大，患者发生DVT的风险越高，保持MA68mm将降低发生DVT的风险。本研究结果显示，以MA为68.35mm作为抗凝治疗终点预测DVT发生的临床诊断临界点，21例MA68.35mm的患者中6例发生DVT（28.6%），39例MA68.35mm的患者中2例发生DVT（5.1%）。均高于McCrath等[22]报告DVT的发生率，这可能与TKA患者是并发DVT的高危人群有关。且TEG的MA值越大，患者发生DVT的风险越高，与文献报道相一致[21,22]。三、本研究的局限性
本研究未具体分析TEG各参数异常的患者存在何种凝血功能障碍，如凝血因子缺乏还是血小板、纤维蛋白原功能异常等造成的血液高凝状态或发生DVT，今后将继续开展这方面的研究。另外，本研究例数尚少，今后还应进行大样本、多中心的研究。
总之，动态检测血浆D-D水平可评估TKA患者围手术期的凝血状态。TEG作为凝血检测的筛选和补充，弥补了传统凝血检测项目的不足。TEG能及时检测患者的凝血全貌，即血液为高凝或低凝状态，或是否存在凝血功能障碍。其CI、MA、Alpha在骨科大手术围手术期抗凝治疗终点预测DVT发生的准确性高于D-D。TEG与D-D均具有较高的阴性预测值（90%），对DVT有较好的排除诊断价值，故其联合检测将提高排除DVT的诊断准确性。另外，应引起临床注意的是，当MA68.35mm时将增大患者并发DVT的概率。
参考文献（略）
（收稿日期：-02-03）
（本文编辑：马宏庆）
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