慢性阻塞性肺疾病急性加重合并静脉血栓栓塞

本文原载于《中华结核和呼吸杂志》年第2期

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)发病率高，每年约万患者死亡，位居全球疾病死亡原因第4位，预计年将上升至第3位，仅次于缺血性心脏病和脑卒中[1,2]，已成为全球主要的社会负担问题。在我国40岁以上人群慢阻肺发病率为8.2%[3]。慢阻肺急性加重可导致呼吸功能急剧恶化，慢阻肺相关的死亡多发生于急性加重期，其中50%～70%存在感染因素，10%归因为环境污染，约30%原因不明[4]。慢阻肺是肺栓塞的独立危险因素，但及时确诊率低[5]，肺栓塞引起的呼吸困难等症状常被慢阻肺病情掩盖，这也可能是急性加重被忽略的病因，由于缺乏及时的抗凝治疗使患者预后更差[6,7,8]。

1．流行病学：

静脉血栓栓塞症(VTE)包括肺栓塞和深静脉血栓形成(deepveinthrombosis，DVT)。慢阻肺合并VTE的确切发病率尚不清楚，文献报道多为基于小样本的临床研究，缺乏大规模、多中心、前瞻性的流行病学调查结果。临床危重患者中，VTE患者发生肺栓塞和DVT的风险更高[9]。慢阻肺患者发生肺栓塞和VTE的风险与非慢阻肺患者相比高2～4倍[10,11]，不明原因的慢阻肺急性加重患者发生VTE的概率与原因明确者相比高3倍[12]。国内尚未见慢阻肺合并VTE的相关报道。土耳其的前瞻性研究结果显示，例慢阻肺急性发作住院患者中肺栓塞发病率为29.1%[13]。荟萃分析结果表明慢阻肺急性加重期患者肺栓塞发生率为19.9%，其中住院患者(24.7%)[14]明显高于急诊患者(3.3%)[15]，DVT发病率为12.4%。法国的前瞻性研究纳入了例不明原因的未行机械通气的慢阻肺急性发作患者[16]，肺栓塞发病率为25%。在印度和韩国的报道中VTE发病率仅为9%和8%[17,18]，也有文献报道慢阻肺急性发作合并肺栓塞的发病率为13.7%和18%[12,19]。慢阻肺患者尸检发现肺栓塞的比例为28%～51%[20,21,22]，合并肺源性心脏病的患者存在多发性肺内细小动脉原位血栓的比例高达89.8%[23]。慢阻肺急性发作患者合并肺栓塞的比例在不同文献报道中波动较大(3.3%～29.1%)，其原因一方面可能是样本量均偏小，另一方面研究方案的差异(如前瞻性或回顾性研究)，研究对象的来源以及是否包含呼吸道感染的患者[12,15,16]均可能对结果造成影响，如不明原因呼吸困难人群中发病率高达25%，而发病率仅为3.3%的研究纳入的对象是急诊连续就诊的例中、重度慢阻肺急性发作患者，未排除感染所致的急性加重；前者29%合并恶性肿瘤，而后者仅占5%；需要住院的患者一般较急诊留观的患者病情危重，并发症多，发病率相对更高。另外，在影像学诊断方法上也存在差异，使用肺通气灌注扫描作为诊断依据的研究，由于其诊断价值对于合并肺部疾病的患者存在局限性，可能会高估肺栓塞在慢阻肺中的发病率[24]。最后，种族不同也可能影响发病率，文献报道中欧美人群肺栓塞较亚洲人群多见。

2．危险因素：

肺栓塞受多种遗传和环境因素影响，慢阻肺急性发作合并肺栓塞的原因众多。存在晕厥、胸膜炎性胸痛、下肢非对称性水肿、深静脉血栓、恶性疾病、NT-pro-BNP和D-二聚体升高、肥胖和长期卧床(≥7d)的患者发生肺栓塞的比例明显升高，肥胖和长期卧床是独立的预测因素[13,25,26,27]。另外慢阻肺急性发作患者存在的合并症越多，如心力衰竭、缺血性心肌病、慢性肾功能不全、支气管感染、肺炎及红细胞增多症等，VTE发生的风险越高，女性、PaCO2下降达5mmHg(1mmHg＝0.kPa)和低血压也可能是并发肺栓塞的预测因素[12,28]。Stein等[25]报道住院慢阻肺急性发作患者发生肺栓塞和DVT的相对风险比分别为1.92和1.30，其中年龄是独立危险因素，20～39岁发生肺栓塞的相对风险比为5.34，40～59岁仅为2.02，60～79岁为1.23。

3．临床表现：

慢阻肺合并肺栓塞缺乏典型症状，通常以呼吸困难、咳嗽、心动过速、肺动脉高压和SaO%为主要表现，其他症状与不合并肺栓塞的患者无明显差异[28]，临床上主要通过以下因素评估慢阻肺合并VTE的可能。(1)D-二聚体水平和肺栓塞评分：Gunen等[12]发现在慢阻肺合并VTE的患者中95%存在D-二聚体升高，阴性预测值为0.98。Wells评分可区分出49%低度可能的患者，因此，结合D-二聚体和Wells评分可判断患者是否需要进行VTE评估，对于评分提示肺栓塞低度可能及D-二聚体阴性的患者基本可排除诊断[29]，但是值得注意的是，由于感染和炎症均可引起D-二聚体升高，因此D-二聚体用于评估慢阻肺急性发作合并肺栓塞的阴性预测值高，但阳性预测值低。若缺乏呼吸系统感染症状且D-二聚体≥0.5ng/L则是慢阻肺急性发作合并肺栓塞的有意义的预测指标[18]。文献报道例慢阻肺急性发作患者中[30]，53例(36%)无肺栓塞的患者D-二聚体0.5ng/L，诊断分界值为0.95ng/L，敏感度为0.70，特异度为0.71。对于D-二聚体0.95ng/L者排除慢阻肺急性发作合并肺栓塞的诊断价值还需进一步研究结果证实。(2)年龄、心功能及其他并发症：纳入例DVT合并慢阻肺和例DVT不合并慢阻肺患者的回顾研究结果表明[31]，DVT合并慢阻肺的患者与不合并慢阻肺者相比更加高龄，且心力衰竭比例也更高，女性多见；同时存在DVT、慢阻肺和肺栓塞的患者与不合并慢阻肺和肺栓塞的患者相比，心力衰竭的比例较高。Piazza等[28]分析了例VTE的患者，其中例(19.5%)存在慢阻肺病史的患者年龄较大，也更容易发生心力衰竭。慢阻肺和肺栓塞均可引起肺源性心脏病，即心力衰竭尤其是失代偿期右心功能不全的患者可能存在不止一种诱发因素。感染性疾病、缺血性心肌病和慢性肾脏疾病等其他并发症也不少见。另外，对于伴有心力衰竭的慢阻肺患者，一旦发生肺栓塞，其心功能将进一步恶化。

4．预后：

(1)下腔静脉滤网置入、ICU入住时间和机械通气比例：文献报道置入下腔静脉滤网可降低50岁以上慢阻肺合并肺栓塞患者住院期间的全因病死率[32]，绝对风险下降2.1%，80岁以上患者病死率从14.4%下降至9.1%。合并慢阻肺的DVT患者，入住ICU时间、机械通气比例及安置下腔静脉滤网的比例均增高[28,31]。近端DVT患者置入永久性滤网能减少PE复发率，但同时也增加DVT复发[33,34]。ACCP建议对于无抗凝禁忌证的患者，不推荐常规置入下腔静脉滤网[35]，因此需要综合评估患者的获益与并发症风险。对ICU的慢阻肺急性发作患者的观察结果显示[36]，存在肺栓塞的患者均发生休克，合并右心功能不全，ICU住院时间明显延长。因此，肺栓塞是评估慢阻肺急性发作预后的独立危险因素。(2)漏诊率：由于临床表现相似，慢阻肺合并肺栓塞患者常不能及时确诊。漏诊和未治疗的肺栓塞可能导致肺动脉高压或成为VTE的复发因素。Torres-Macho等[37]回顾例急诊就诊的肺栓塞患者，发现其中33.5%存在延误诊断，合并慢阻肺是其独立预测因素。对例肺栓塞患者的研究结果显示[38]，8%合并慢阻肺的患者被延迟诊断至少3d，此类患者也具有更低的预后评分。(3)病死率：慢阻肺合并肺栓塞院内病死率达6.8%，较非慢阻肺患者高70%，而出院后3个月随访病死率达12%～13%[28,39]。对例慢阻肺和例无慢阻肺的VTE患者随访3个月的结果显示[40]，慢阻肺组病死率及肺栓塞复发率明显较高，死亡原因第1位为肺栓塞。对例慢阻肺患者的随访结果显示[41]，例因致命性肺栓塞死亡，多因素分析结果显示，慢阻肺合并肺栓塞与合并DVT相比，肺栓塞复发和发生致命性风险的比例明显升高，尽管积极预防VTE复发，但合并慢阻肺的患者病死率仍明显升高，卧床制动时间48h使住院病死率和30d病死率升高2倍，且住院时间明显延长是不良预后的先兆因素。慢阻肺和肺栓塞相关性死亡明显相关[38]。

5．预防性抗凝：

对于慢阻肺，尤其急性加重期患者，应用抗凝药物预防血栓形成具有重要的作用，住院患者应常规排查肺栓塞，尤其是Wells评分中、重度可能的患者[14]。中国专家建议[42]：40岁以上因急性内科疾病住院且合并慢阻肺急性发作、卧床3d的患者，建议VTE预防性治疗。对于尚无生命危险的慢阻肺急性发作患者，尤其存在VTE危险因素的，应考虑肝素或低分子肝素预防治疗[43]。法国34个ICU中心例需要辅助机械通气的慢阻肺急性发作患者中[44]，84例皮下注射低分子肝素，85例使用安慰剂，持续11d，低分子肝素组较安慰剂组DVT发生率降低45%，出血和血小板减少症的发生率没有明显差异。然而也有报道，院外使用肝素预防6个月并不能降低慢阻肺急性发作合并VTE的发生率和整体病死率[45]。由于VTE的发生发展十分复杂，预防性抗凝前必须进行个体化评估，权衡抗凝与出血的利弊。对存在出血或高风险的患者，建议首先使用机械预防直至出血停止或风险降低，但之后仍需药物预防。即使已进行积极的预防，仍有可能发生VTE[35]，还需要更多的研究结果评估血栓形成风险和预防VTE的有效性。

6．治疗：

由于肺栓塞治疗方案与分型密切相关，而文献报道慢阻肺合并肺栓塞患者80%为外周型肺栓塞[13]，也有学者认为50%为中央型肺栓塞[12]，为预防致命性肺栓塞，应给予合理的治疗。年ESC急性肺栓塞指南中并未特意指出合并慢阻肺患者的治疗方案，而是需要根据风险分层及临床分期决定治疗方案[46]。回顾分析结果显示[28]，在肺栓塞治疗药物的选择上，合并或不合并慢阻肺的患者在初始治疗和长期治疗方面，使用低分子肝素钠、普通肝素或华法林钠均无明显差异。

7．小结：

VTE是慢阻肺急性发作住院患者常见和严重的并发症，准确发病率尚不清楚，慢阻肺合并VTE的住院率和病死率明显升高，危险因素多，且年龄偏大，多伴心力衰竭等多种并发症，由于合并VTE和不合并VTE患者临床表现和流行病学具有相似性，鉴别诊断并非易事，因此，所有的慢阻肺急性发作患者均需进行VTE评估，除非D-二聚体和Wells评分均提示低度可能。置入下腔静脉滤网可能让患者获益，尤其是高龄患者。越来越多的证据表明，对于此类患者，尤其中、高度风险的患者，预防剂量的抗凝治疗十分重要，可考虑每天预防剂量应用低分子肝素。在肺栓塞治疗药物的选择上，合并或不合并慢阻肺几乎一致。仍需要更大样本量的临床研究评估此类患者的流行病学、危险因素以及发病机制。

参考文献（略）

（收稿日期：-05-25）

（本文编辑：蔡蜀菁）