直接口服抗凝剂治疗非肝硬化门静脉血栓的有

前言

“国际肝病-肝脏血管病专栏”医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。

文章简述

非肝硬化门静脉血栓的自发性开通相对少见，但出血风险较低。若不进行抗凝治疗，则会导致慢性非肝硬化门脉高压及相关并发症，如食管胃底静脉曲张、腹水和肝功能不全等（IntagliataNM,etal.Gastroenterology.;(6):-.）。抗凝治疗急性非肝硬化门静脉血栓的主要目的在于达到门静脉再通，防止慢性血栓形成。现有指南和专家意见支持使用维生素K拮抗剂或低分子肝素治疗门静脉血栓。直接口服抗凝剂在门静脉血栓患者中应用的文献报道甚少。直接口服抗凝剂用于治疗深静脉血栓和肺栓塞的前瞻性试验并不包括门静脉或其他内脏静脉血栓患者，直接口服抗凝剂治疗内脏静脉血栓的回顾性数据限于病例报告和小样本病例系列研究（BauersachsR,etal.NEnglJMed.;(26):-;PrinsMH,etal.NEnglJMed.;(14):-;AgnelliG,etal.NEnglJMed.;(9):-;SchulmanS,etal.NEnglJMed.;(24):-;PriyankaP,etal.IntJHepatol.;:;JanczakDT,etal.MayoClinProc.;93(1):40-47.）。

BloodAdvances杂志于年2月发表了一篇题为《直接口服抗凝剂治疗非肝硬化门静脉血栓的有效性和安全性》的文章。这项研究旨在评估直接口服抗凝剂治疗非肝硬化门静脉血栓的有效性和安全性，并比较不同抗凝剂疗效的差异。来自美国的Naymagon等对一所三级医疗中心年1月1日至年2月1日期间非肝硬化门静脉血栓患者的数据进行了回顾性分析。

直接口服抗凝剂治疗组的门静脉血栓完全开通率最高；其中，达比加群为75%（6/8）、阿哌沙班为65%（13/20）、利伐沙班为65%（42/65）。依诺肝素治疗组的门静脉血栓完全开通率与直接口服抗凝剂治疗组相似（57%[40/70]）。相比之下，华法林治疗组门静脉血栓完全开通率显著更低（31%[33/]）（直接口服抗凝剂治疗组vs华法林治疗组，HR=2.91；95%CI，1.87-4.52；P0.）。直接口服抗凝剂治疗组门静脉血栓开通率与依诺肝素治疗组相近，但是显著高于华法林治疗组（直接口服抗凝剂治疗组vs华法林治疗组，HR=3.45；95%CI，1.93-6.18；P0.）。直接口服抗凝剂治疗组慢性门静脉高压症的发生率最低（9%[8/93]），其次为依诺肝素治疗组（19%[13/70]），华法林治疗组最高（29%[31/]），但三组间无显著差异。与华法林治疗组相比，直接口服抗凝剂治疗组患者发生大出血事件更少（直接口服抗凝剂治疗组vs华法林治疗组，HR=0.20；95%CI，0.05-0.86；P=0.）。JAK2VF基因突变阳性、无明确的门静脉血栓诱发因素以及闭塞性门静脉血栓的患者结局更差。

总的来说，直接口服抗凝剂治疗非肝硬化门静脉血栓是安全、有效的。

重要研究结果分析及其临床意义

1.患者筛选流程

（图源自文献）

这项研究共筛选了例门静脉血栓患者；排除了例未明确诊断为门静脉血栓的患者、例缺少门静脉血栓诊断时基线影像资料的患者、例缺少诊断门静脉血栓后3个月内随访影像的患者、32例诊断为慢性门静脉血栓的患者、81例门静脉癌栓的患者、例诊断为肝硬化的患者、5例诊断后行血栓切除术的患者；最终纳入了例患者。

2.纳入患者基线特征

（表源自文献）

共例患者在门静脉血栓诊断前、诊断时或诊断后接受了易栓症筛查；其中，JAK2VF基因突变阳性患者最多，共37例；此外，还包括12例凝血酶原基因突变患者、11例凝血因子VLeiden突变患者、4例蛋白S缺乏症患者、3例蛋白C缺乏症患者、2例阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者、2例抗磷脂抗体阳性患者；90例患者无明确的门静脉血栓诱发因素。

例患者中，例患者诊断为闭塞性门静脉血栓。

总体患者中，例患者接受华法林治疗，70例接受依诺肝素治疗，65例接受利伐沙班治疗，20例接受阿哌沙班治疗，8例接受达比加群治疗，2例接受磺达肝癸钠治疗，57例未接受抗凝治疗。

3.抗凝剂使用的情况

（表源自文献）

诊断门静脉血栓至启用抗凝治疗的平均间隔为3.1天。抗凝治疗的持续时间均在3个月以上。平均随访时间为41.6个月。各组间平均随访时间不同，其中华法林治疗组平均随访时间最长，为55.8个月；直接口服抗凝剂治疗组平均随访时间最短，为28.1个月。随访时间的差异可能归于研究期间抗凝剂的处方模式发生了变化；早些年，更多患者接受华法林治疗；近年来，更多患者接受直接口服抗凝剂治疗。

4.不同抗凝剂对门静脉血栓完全开通的影响

（图源自文献）

抗凝治疗组的门静脉血栓完全开通率显著高于未接受抗凝治疗组（49%vs14%；P0.）；其中，直接口服抗凝剂治疗组的门静脉血栓完全开通率最高（66%[61/93]）；依诺肝素治疗组的门静脉血栓完全开通率（57%[40/70]）与直接口服抗凝剂治疗组相比，并无显著性差异（P=0.）。直接口服抗凝剂治疗组（HR=2.91；95%CI，1.87-4.52；P0.）与依诺肝素治疗组（HR=2.23；95%CI，1.43-3.70；P=0.）的门静脉血栓完全开通率显著高于华法林治疗组（31%[33/]）；这一结论不受直接口服抗凝剂类型的影响。

5.不同抗凝剂对闭塞性门静脉血栓开通的影响

（图源自文献）

研究评估了例基线时诊断为闭塞性门静脉血栓患者的门静脉血栓开通率。抗凝治疗组的门静脉血栓开通率显著高于未接受抗凝治疗组（44%vs7%；P=0.）。直接口服抗凝剂治疗组患者的门静脉血栓开通率与依诺肝素治疗组相似，但是显著高于华法林治疗组（直接口服抗凝剂治疗组vs华法林治疗组，HR=3.45；95%CI，1.93-6.18；P0.）。

6.不同抗凝剂对门静脉海绵样变发生的影响

（图源自文献）

抗凝治疗组的门静脉海绵样变发生率显著低于未接受抗凝治疗组（27%vs54%；P=0.）。尽管直接口服抗凝剂治疗组的门静脉海绵样变发生率低于依诺肝素治疗组和华法林治疗组，但多因素分析并未发现两组间存在显著性差异。这可能是因为患者发生门静脉海绵样变性相对罕见，尤其在直接口服抗凝剂治疗组。

7.不同抗凝剂对慢性门静脉高压症的影响

（图源自文献）

抗凝治疗组的慢性门静脉高压症发生率显著低于未接受抗凝治疗组（19%vs53%；P0.）。与依诺肝素治疗组（19%[13/70]）和华法林治疗组（29%[31/]）相比，直接口服抗凝剂治疗组的慢性门静脉高压症发生率更低（9%[8/93]），但是三组间并无显著差异。

8.不同抗凝剂对发生大出血事件的影响

（图源自文献）

与华法林治疗组相比，直接口服抗凝剂治疗组患者发生大出血事件更少（直接口服抗凝剂治疗组vs华法林治疗组，HR=0.20；95%CI，0.05-0.86；P=0.）。然而，不同类型的直接口服抗凝剂对发生大出血事件无显著影响。

9.影响预后的因素

与伴有其他诱发因素的患者相比，JAK2VF基因突变阳性的患者预后更差，门静脉血栓完全开通率更低（8%vs55%；P=0.）、门静脉血栓开通率更低（17%vs49%；P=0.）、慢性门静脉高压症发生率更高（49%vs17%；P=0.）。

与门静脉主干血栓患者相比，门静脉分支血栓患者预后更佳，门静脉血栓完全开通率更高（HR=1.83；95%CI，1.15-2.91；P=0.）、门静脉血栓开通率更高（HR=2.58；95%CI，1.56-5.76；P=0.）、门静脉海绵样变发生率更低（HR=0.18；95%CI，0.06-0.50；P=0.）、慢性门静脉高压症发生率更低（HR=0.72；95%CI，0.33-1.58；P=0.）。

与非闭塞性门静脉血栓患者相比，闭塞性门静脉血栓患者预后更差，门静脉血栓开通率更低（HR=0.42；95%CI，0.29-0.61；P0.）、门静脉海绵样变发生率更高（HR=2.28；95%CI，1.43-3.63；P=0.）、慢性门静脉高压症发生率更高（HR=1.78；95%CI，1.08-2.94；P=0.）。

总结及展望

抗凝治疗非肝硬化门静脉血栓中，直接口服抗凝剂和低分子肝素疗效更佳。然而，本研究显示仅49%接受抗凝治疗的患者达到了门静脉血栓完全开通率，仅44%接受抗凝治疗的闭塞性门静脉血栓患者达到了门静脉血栓开通率。尽管抗凝治疗能降低慢性门静脉高压症的发生风险，但仍有近五分之一的患者发展为慢性门静脉高压症。为此，未来应探讨早期溶栓或血栓切除术在非肝硬化门静脉血栓患者中的疗效，尤其是JAK2VF基因突变阳性、无明确的门静脉血栓诱发因素、闭塞性门静脉血栓的患者。

作者简介

姚海娟，医院消化内科，辽宁中医药大学研究生院。

《国际肝病-肝脏血管病》专栏发起人及校审：

祁兴顺，医院消化内科，副主任医师、博士、博士后，沈阳药科大学及锦州医科大学硕士研究生导师。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员。现任AMEMedicalJournal杂志Editor-in-Chief、AdvancesinTherapy杂志AdvisoryEditorialMember、CanadianJournalofGastroenterologyandHepatology杂志AcademicEditor。年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。据Scopus统计，H-index为33，总共5次引用。

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（来源：《国际肝病》编辑部）